FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Pirfenidona 600 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Para ser usado en pacientes con fibrosis hepática e inflamación asociada. También debe indicarse en el tratamiento de la fibrosis pulmonar.

Por ser un fármaco modulador selectivo de citocinas como TNF-α, TGF-β, PDGF y VEGF, entre otras citocinas, KITOSCELL LP® está indicado en padecimientos que cursan con fibrosis crónica asociada a daño tisular, en padecimientos que cursen con: fibrosis hepática avanzada o fibrosis pulmonar cuando se requiera prevenir, disminuir, inhibir o revertir lesiones fibróticas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

La pirfenidona (5-metil-1-fenil-2(1H)-piridona) es una molécula química sintética del grupo de moléculas pequeñas no proteicas, por lo que no hay evidencia de generación de anticuerpos. Su peso molecular es de 185.22, por lo que es capaz de atravesar la pared celular sin necesidad de un transportador, canal o bomba; además de no ser dependiente de receptores específicos para su entrada a la célula blanco, siendo de la clasificación biofarmacéutica I (alta solubilidad y alta permeabilidad).

Absorción:

Cerca del 100% de la dosis administrada por vía oral de liberación prolongada se absorbe a nivel de intestino delgado; alcanza concentraciones máximas (4.7 - 5 µg/mL) en 3.8 h cuando se administra en ayuno y se prolonga a 7.5 h en administración postprandial.

Distribución:

Tiene un volumen de distribución que alcanza, en ayuno, 127 L y que aumenta a 285 L en estado postprandial. Se une a proteínas plasmáticas en un 50% - 58%.

Metabolismo:

El 48% de la pirfenidona es metabolizada por el CYP1A2 (aunque otras isoformas contribuyen en menos del 15% a su metabolismo, por ejemplo, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1). Presenta pocos metabolitos activos (intermediarios de quinona derivados de la conjugación con glutatión y N-acetilcisteína), siendo principalmente inactivada a 5-carboxi-pirfenidona (más del 95%) y 5-hidroxi-pirfenidona.

Eliminación:

Su eliminación es principalmente por vía renal en forma de metabolitos inactivos (menos del 1% se excreta sin modificaciones) y esta alcanza el 80% de la dosis administrada por vía oral a 24 h. Esta forma de liberación prolongada tiene una vida media (t½) de 6 h que se prolonga a 11 h cuando se administra con alimentos.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de KITOSCELL LP® en ayuno y postprandial a dosis única

Gráfica 1. Concentraciones plasmáticas de KITOSCELL LP® en ayuno y postprandial a dosis única

Farmacodinamia:

KITOSCELL LP® previene la formación de tejido fibrótico y disminuye al avance de patologías que cursan con fibrosis e inflamación crónica al actuar como modulador de las citocinas responsables del mantenimiento de la inflamación y de la producción de moléculas profibróticas en la matriz extracelular.

Modula selectivamente la actividad de las citocinas responsables de la perpetuación de los procesos inflamatorios y fibróticos, así como la diferenciación y proliferación de fibroblastos; estudios preclínicos e in vitro (en fibroblastos y otras células mesenquimales humanas) reportan efectos en prevención y tratamiento de enfermedades que cursan con fibrosis como factor común, por ejemplo: fibrosis hepática avanzada (cirrosis), adherencias y bridas fibróticas postquirúrgicas, fibrosis renal en el contexto de enfermedad renal crónica, fibrosis pulmonar, cicatrices hipertróficas y queloides, entre otras. Entre las aplicaciones clínicas de KITOSCELL LP®, se destacan:

- Prevenir la formación de lesiones fibróticas (incluyendo cicatrices anormales, adherencias, etc.).

- Disminuir el avance de la fibrosis ya existente.

- Revertir lesiones fibróticas en tejidos afectados.

Los efectos pleiotrópicos clínicos de la pirfenidona se agrupan en antiinflamatorios y antifibróticos:

- Sus efectos antiinflamatorios son mediados por la regulación a la baja de IL-1, IL-6, IL-18, E-cadherina y TNF-α, así como la polarización de leucocitos a fenotipos antiinflamatorios. Esto ha sido demostrado en diferentes tejidos, como en la piel, tras la inducción de daño por radiación UVB; en el pulmón, en la fibrosis idiopática y secundaria a agresión crónica; en el riñón, en nefropatía diabética y glomerulosclerosis; en el hígado, en contexto de cirrosis hepática, esteatosis, esteatohepatitis y hepatocarcinogénesis; en el corazón, para prevenir la fibrosis asociada a cardiomiopatías y a insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.

- Los mecanismos descritos para controlar el proceso fibrótico implican la inhibición de la vía de señalización por Wnt y TGF-β1; esto bloquea la transición epitelio-mesenquimal y la proliferación de fibroblastos. De igual forma está descrita una reducción en la síntesis del factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF-β1), del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), del biglicano (BGN), de los colágenos I y IV (COL-I y -IV), de la fibronectina y de la actina de músculo liso (SMA); así mismo, activa a los inhibidores tisulares de metaloproteasas de matriz (TIMP) y modula la expresión de metaloproteasas de matriz (MMP’s) para mantener el balance en la regeneración tisular.

CONTRAINDICACIONES:

KITOSCELL LP® Tabletas está contraindicado en pacientes hipersensibles a los componentes de su fórmula. El uso concomitante con fluvoxamina está contraindicado, si el paciente ya está tomando fluvoxamina debe suspenderse el tratamiento con este medicamento antes de iniciar el tratamiento con KITOSCELL LP®. También deben evitarse otros tratamientos que inhiban CYP1A2 u otras isoenzimas CYP que pueden intervenir en el metabolismo de KITOSCELL LP® (CYP2C9, 2C19 y 2D6).

Enfermedad hepática terminal.

Insuficiencia renal grave (CrCl < 30 mL/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No hay experiencia con el empleo de KITOSCELL LP® Tabletas en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, por tal motivo, su administración en estos periodos debe quedar bajo el criterio del médico tratante. Estudios realizados en animales de laboratorio, muestran que la pirfenidona y/o sus metabolitos atraviesan la placenta y pueden acumularse en el líquido amniótico. En ratas que recibieron dosis altas (> 1.000 mg/kg al día), el periodo de gestación se prolongó y la viabilidad fetal se redujo. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de KITOSCELL LP® durante el embarazo.

El uso de KITOSCELL LP® durante la lactancia es decisión del médico tratante, ya que se desconoce si la pirfenidona o sus metabolitos se excretan en la leche materna. En animales de laboratorio se ha detectado que sí existe excreción de pirfenidona o sus metabolitos en leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Sus efectos secundarios o colaterales han sido transitorios y de poca magnitud clínica. A dosis terapéuticas, se han reportado síntomas digestivos como gastralgia, náuseas o mareo, que disminuyen si es ingerido después de los alimentos, y ocasionalmente se ha presentado dermatitis por fotosensibilidad. Dichos efectos secundarios no han ameritado la suspensión o el retiro del tratamiento, ya que, cuando se han presentado, desaparecen en el término de dos a tres semanas.

Algunos estudios efectuados con otras formas farmacéuticas han demostrado algunas reacciones adversas como son:

Infecciones:

Infección de las vías respiratorias altas.

Infección de las vías urinarias.

Trastornos del metabolismo:

Pérdida de peso, anorexia, pérdida de apetito.

Trastornos de sistema nervioso:

Insomnio.

Mareo.

Dolor de cabeza.

Somnolencia.

Disgeusia.

Trastornos vasculares:

Bochornos.

Trastornos respiratorios:

Disnea.

Tos.

Trastornos gastrointestinales:

Dispepsia.

Náuseas.

Diarrea.

Enfermedad por reflujo gastroesofágico.

Vómito.

Distensión abdominal.

Dolor abdominal.

Estreñimiento.

Flatulencia.

Elevación de enzimas hepáticas ALT, AST, GGT.

Trastornos del sistema tegumentario:

Fotosensibilidad que causa erupción cutánea.

Prurito.

Eritema.

Sequedad de piel.

Trastornos musculoesqueléticos:

Mialgia.

Artralgia.

Trastornos generales:

Astenia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

De acuerdo con la información disponible, KITOSCELL LP® no es considerado como teratogénico, carcinogénico o mutagénico en concordancia con la prueba de Ames.

No existen datos que indiquen que pudiera afectar la capacidad de reproducción.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

El uso concomitante de algunos fármacos inductores moderados de CYP1A2 puede, en teoría, reducir las concentraciones plasmáticas de pirfenidona, ya que es metabolizada principalmente por CYP1A2. Estudios in vitro indican que alrededor del 48% de pirfenidona se metaboliza por CYP1A2 y que otras isoenzimas CYP, metabolizan menos del 13%.

No se recomienda consumir jugo de toronja de manera simultánea con KITOSCELL LP®, ya que la toronja puede causar inhibición de CYP1A2.

Se recomienda efectuar una valoración profunda del tratamiento conjuntamente con fluvoxamina u otros potentes inhibidores del CYP1A2 o de otras isoenzimas CYP como serían: amiodarona, fluconazol, cloranfenicol, fluoxetina, paroxetina, ciprofloxacino, rifampicina o propafenona.

También debe evaluarse el uso de KITOSCELL LP® conjuntamente con tabaco, ya que este puede inducir la producción de enzimas hepáticas, aumentando con ello el aclaramiento de KITOSCELL LP® y reduciendo la efectividad del mismo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, se han descrito elevaciones de ALT y AST de hasta tres veces por arriba del límite superior con la administración de pirfenidona de liberación inmediata en hasta un 5% de los pacientes tratados. Sin embargo, la formulación de liberación prolongada (KITOSCELL LP®) demostró que no induce toxicidad hepática e incluso reduce los niveles de transaminasas (40.6% para ALT y 43.3% para AST). A criterio del médico tratante, se podrían realizar pruebas de función hepática de monitoreo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Durante el tratamiento con KITOSCELL LP® se debe evitar o reducir al mínimo la exposición directa al sol, ya que se ha informado muy ocasionalmente de dermatitis transitoria por fotosensibilidad. Se debe indicar a los pacientes que usen diariamente cremas de protección solar y ropa que les proteja de la exposición al sol, y que eviten otros medicamentos que puedan causar fotosensibilidad.

Se ha descrito la presencia de mareo y cansancio en algunos pacientes tratados con pirfenidona.

Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática, ya que se han descrito elevaciones de ALT y AST de hasta tres veces por arriba del límite normal superior debidas al tratamiento con KITOSCELL LP®, por ello se recomienda realizar pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento y posteriormente cada mes, durante los primeros 6 meses y posteriormente cada 3 meses. De acuerdo con los resultados de laboratorio, el médico puede recomendar un ajuste en la dosis.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Adultos: 1,200 mg – 2,400 mg al día, divididos en dosis cada 12 horas. Se recomienda un inicio escalonado de la dosis para facilitar la tolerancia gástrica.

Niños mayores de 12 años que puedan deglutir tabletas: 600 mg - 1,200 mg al día, divididos en dos tomas (administradas cada 12 horas).

Dosis por superficie corporal total: 250 mg - 500 mg/m2 SCT 2 veces al día.

La tableta podrá ser fraccionada, cuando así se requiera, con base en la dosificación recomendada.

Tomar preferentemente al terminar el consumo de alimentos.

En pacientes con insuficiencia hepática severa, se recomienda efectuar un monitoreo de aminotransferasas y deberá ajustarse la dosis de acuerdo con los valores del estudio bajo la siguiente recomendación:

- Pacientes con ALT aminotransferasas dentro de los límites normales, mantener la dosis.

- Pacientes con ALT aminotransferasas aumentadas de 3 a 5 veces sobre el límite normal, deberá suspenderse cualquier medicamento que pueda alterar los resultados del estudio y monitorizar cercanamente al paciente, de acuerdo al criterio del médico tratante, KITOSCELL LP®, puede mantenerse sin modificaciones o puede disminuirse la dosis por un tiempo, regresando a la dosis máxima de manera progresiva y escalonada.

- Pacientes con aminotransferasas aumentadas más de 5 veces o menor de 5 veces acompañada de hiperbilirrubinemia o sintomatología severa de insuficiencia hepática avanzada, se recomienda interrumpir el tratamiento de manera definitiva.

Debe ser prescrito por un médico especialista.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Existe una experiencia clínica limitada con la sobredosis; algunos estudios clínicos donde se administraron dosis altas de pirfenidona reportaron reacciones leves, transitorias y compatibles con las reacciones adversas observadas con más frecuencia con la pirfenidona.

Si se sospecha una sobredosis, debe proporcionarse asistencia médica de apoyo, con vigilancia de signos vitales y una estrecha observación de la situación clínica del paciente.

PRESENTACIÓN:

Caja con frasco con 90 tabletas de 600 mg.

Instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Debe ser prescrito por un médico especialista. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se use durante el embarazo, la lactancia ni en menores de 12 años. Este medicamento puede causar somnolencia y mareo, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte cualquier sospecha de reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México por:

Grupo Medifarma S.A de C.V.

Matamoros No. 9,

Col. Centro, C.P. 62550,

Jiutepec, Morelos, México.

Reg. Núm. 154M2013 SSA IV