COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:
Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:
Melfalán 2 mg
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes
Forma farmacéutica:
Comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco a blanquecino, grabados con "GX EH3" en una cara y "A" en la otra

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Datos clínicos:

ALKERAN® comprimidos está indicado en el tratamiento de:

• Mieloma múltiple.

• Adenocarcinoma ovárico avanzado.

• Carcinoma avanzado de mama.

• Melanoma maligno.

• Sarcoma localizado en tejido blando.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Propiedades farmacológicas:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores, agentes antineoplásicos, agentes alquilantes, análogos de mostaza nitrogenada.

Código ATC: L01AA03.

Mecanismo de acción:

El melfalán es un agente alquilante bifuncional. La formación de intermedios de carbonio de cada uno de los dos grupos bis-2-cloroetilo permite la alquilación a través de la unión covalente con el 7-nitrógeno de la guanina en el ADN, entrecruzando dos hebras de ADN y evitando así la replicación celular.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La absorción de melfalán oral es muy variable con respecto al momento de la primera aparición del fármaco en plasma y la concentración plasmática máxima.

En estudios de biodisponibilidad absoluta de melfalán, la biodisponibilidad absoluta media osciló entre 56 y 85%.

Puede usarse la administración intravenosa para evitar la variabilidad en la absorción asociada con el tratamiento mieloablativo.

En un estudio de 18 pacientes a los que se administró 0.2 a 0.25 mg/kg de peso corporal de melfalán por vía oral, se alcanzó una concentración plasmática máxima (rango de 87 a 350 nanogramos/mL) en 0.5 a 2.0 h.

La administración de comprimidos de melfalán inmediatamente después de las comidas retrasó el tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas y redujo el área bajo las curvas de concentración plasmática-tiempo entre un 39 y un 54%.

Distribución: Melfalán muestra una penetración limitada de la barrera hematoencefálica. Varios investigadores tomaron muestras de líquido cefalorraquídeo y no encontraron ningún fármaco medible. Se encontraron bajas concentraciones (~10% de las del plasma) en un único estudio de dosis alta en pediatría.

Eliminación: En 13 pacientes que recibieron melfalán oral a 0.6 mg/kg de peso corporal, la semivida de eliminación terminal media en plasma fue de 90 ± 57 min y el 11% del fármaco se recuperó en la orina durante 24 h.

En 18 pacientes a los que se administró 0.2 a 0.25 mg/kg de peso corporal de melfalán por vía oral, la semivida de eliminación media fue de 1.12 ± 0.15 h.

Poblaciones especiales de pacientes:

Insuficiencia renal: El aclaramiento de melfalán puede disminuir en caso de insuficiencia renal (ver secciones Posología y forma de administración, y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes de edad avanzada: No se ha demostrado correlación entre la edad y el aclaramiento de melfalán o con la vida media de eliminación terminal de melfalán (ver sección Posología y forma de administración).

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

• Lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Embarazo: No existen datos sobre el uso de melfalán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). En vista de sus propiedades mutagénicas y similitud estructural con compuestos teratogénicos conocidos, es posible que el melfalán cause defectos congénitos en la descendencia de pacientes tratados con el fármaco.

ALKERAN® no debe utilizarse durante el embarazo y especialmente durante el primer trimestre, a menos que el médico lo considere absolutamente imprescindible. En cualquier caso individual, el peligro potencial para el feto debe sopesarse con el beneficio esperado para la madre.

Al igual que con toda quimioterapia citotóxica, se deben practicar precauciones anticonceptivas adecuadas cuando cualquiera de los miembros de la pareja está recibiendo ALKERAN®.

Lactancia: Las madres que reciben ALKERAN® no deben lactar (ver sección Contraindicaciones).

Fertilidad: ALKERAN® provoca la supresión de la función ovárica en mujeres premenopáusicas, lo que provoca amenorrea en un número significativo de pacientes.

Hay pruebas de algunos estudios en animales de que ALKERAN® puede tener un efecto adverso sobre la espermatogénesis (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). Por lo tanto, es posible que ALKERAN® pueda causar esterilidad temporal o permanente en pacientes masculinos.

Se recomienda que los hombres que están recibiendo tratamiento con melfalán no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después, y que tengan una consulta sobre preservación de esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad irreversible como resultado del tratamiento con melfalán.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria en pacientes que toman este medicamento.

REACCIONES ADVERSAS:

Para este producto no existe documentación clínica moderna que pueda utilizarse como apoyo para determinar la frecuencia de las reacciones adversas. Las reacciones adversas pueden variar en su incidencia dependiendo de la indicación y la dosis recibida, y también cuando se administran en combinación con otros agentes terapéuticos.

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia: Muy frecuente ≥ 1/10; frecuente ≥ 1/100, < 1/10; poco frecuente ≥ 1/1000 y <1/100; raro ≥ 1/10,000 y < 1/1000; muy raro < 1/10,000, desconocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

1. Se observó un aumento de la tasa de toxicidades hematológicas, en particular de neutropenia y trombocitopenia, en mieloma múltiple de edad avanzada de nuevo diagnóstico en pacientes tratados con melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona o talidomida, y prednisona o dexametasona (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo).

2. Se han notificado con poca frecuencia reacciones alérgicas al melfalán, como urticaria, edema, erupciones cutáneas y shock anafiláctico, después de la administración inicial o posterior, especialmente después de la administración intravenosa. Rara vez se han informado paros cardiacos en asociación con tales eventos.

3. Se han informado efectos gastrointestinales como náuseas y vómitos en hasta el 30% de los pacientes que reciben dosis orales convencionales de melfalán.

4. Se ha observado con frecuencia una elevación temporal significativa de la urea en sangre en las primeras etapas del tratamiento con melfalán en pacientes con mieloma y daño renal.

5. Las reacciones adversas clínicamente importantes asociadas con el uso de melfalán en combinación con talidomida y prednisona o dexametasona y, en menor medida, melfalán con lenalidomida y prednisona incluyen: trombosis venosa profunda y embolia (ver secciones Posología y forma de administración, y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento después de la autorización. Esto permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de farmacovigilancia. Si presenta cualquier tipo de evento adverso con el uso de este producto, consulte a su médico tratante y repórtelo a farmacovigilancia@aspenlatam.com

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Vacunas de organismos vivos: No se recomienda la vacunación con vacunas de organismos vivos en personas inmunodeprimidas (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Ácido nalidíxico: El ácido nalidíxico junto con altas dosis de melfalán intravenoso ha causado muertes en la población pediátrica por enterocolitis hemorrágica.

Busulfán: En población pediátrica, para el régimen busulfán-melfalán, se ha informado que la administración de melfalán menos de 24 horas después de la última administración oral de busulfán puede influir en el desarrollo de toxicidades.

Ciclosporina: Se ha descrito deterioro de la función renal en pacientes con trasplante de médula ósea que fueron preacondicionados con dosis altas de melfalán por vía intravenosa y que posteriormente recibieron ciclosporina para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped.

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO:

Datos preclínicos sobre seguridad:

Mutagenicidad: El melfalán es mutagénico en animales.

Toxicidad reproductiva: Los estudios de reproducción en ratas tratadas con dosis orales de 0.81 a 2.42 veces la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) revelaron efectos embrioletales y teratogénicos. Las anomalías congénitas incluyeron las del cerebro (subdesarrollo, deformación, meningocele y encefalocele), del ojo (anoftalmía y microftalmos), reducción de la mandíbula y la cola, y hepatocele (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

Estudios de fertilidad: En ratones, el melfalán en niveles de exposición clínicamente relevantes mostró efectos reproductivos atribuibles a la citotoxicidad en etapas específicas de células germinales masculinas e indujo mutaciones letales dominantes y translocaciones hereditarias en células germinales posmeióticas, particularmente en espermátidas en etapa media y tardía.

Las hembras recibieron melfalán en niveles de exposición clínicamente relevantes y luego fueron alojadas con un macho no tratado durante la mayor parte de su vida reproductiva. Se produjo una reducción pronunciada en el tamaño de la camada dentro del primer intervalo posterior al tratamiento, seguida de una recuperación casi completa. Posteriormente, se produjo una disminución gradual en el tamaño de la camada. Esto fue simultáneo con una reducción en la proporción de hembras productivas, un hallazgo asociado con una reducción inducida en el número de folículos pequeños (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

Genotoxicidad: Se ha probado la genotoxicidad del melfalán en varios ensayos a corto plazo, tanto in vitro como in vivo.

En ratones, la administración oral de melfalán a una dosis de 0.81 veces la MRHD aumentó la frecuencia de mutaciones letales dominantes, aberraciones cromosómicas, intercambio cromático entre hermanas, micronúcleos y roturas de cadenas de ADN.

Las mutaciones observadas se originaron principalmente a partir de grandes deleciones en las células pospermatogoniales, mientras que en las células espermatogoniales predominaron otros tipos de mecanismos mutagénicos.

Estos datos in vivo están respaldados por estudios in vitro que muestran que el tratamiento de cultivos celulares con melfalán (en concentraciones que oscilan entre 0,1 y 25 μM) también indujo daño en el ADN.

Además, indujo aneuploidía y mutaciones letales recesivas ligadas al sexo en Drosophila, y mutaciones en bacterias. Fue positivo con todas las cepas en la prueba de Ames en concentraciones de 200 μg/placa y superiores. La actividad mutagénica del melfalán aumentó 3 veces en presencia de preparaciones que metabolizan S9 en el hígado, lo cual es inesperado ya que no se considera que el melfalán necesite activación hepática para producir un efecto citotóxico.

Carcinogenicidad:

El melfalán es un agente alquilante de acción directa que es cancerígeno a través de un mecanismo genotóxico, lo cual está suficientemente respaldado por estudios en animales.

Se informó el desarrollo de tumores neoplásicos en ratones después de la administración oral de melfalán en dosis de 0,10 a 1,63 veces la MRHD; en monos, se observó potencial carcinogénico a una dosis de 0,16 veces la MRHD.

Datos farmacéuticos:

Lista de excipientes:

Núcleo del comprimido:

• Celulosa microcristalina.

• Crospovidona.

• Sílice anhidra coloidal.

• Estearato de magnesio.

Recubrimiento del comprimido:

• Hipromelosa.

• Dióxido de titanio.

• Macrogol.

Incompatibilidades: No procede.

Periodo de validez: 36 meses.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

ALKERAN® es un agente citotóxico activo que sólo debe usarse bajo las indicaciones de médicos experimentados en la administración de este tipo de agentes.

La inmunización con una vacuna de organismo vivo tiene el potencial de causar infección en individuos inmunocomprometidos. Por lo tanto, no se recomiendan las inmunizaciones con vacunas de organismos vivos.

Monitoreo:

Dado que ALKERAN® es un potente agente mielosupresor, es esencial que se preste especial atención a la monitorización de los hemogramas para evitar la posibilidad de una mielosupresión excesiva y el riesgo de aplasia irreversible de la médula ósea.

Los recuentos sanguíneos pueden continuar descendiendo después de suspender el tratamiento, por lo que, ante el primer signo de un descenso anormalmente grande en los recuentos de leucocitos o plaquetas, el tratamiento debe interrumpirse temporalmente.

ALKERAN® debe usarse con precaución en pacientes que han recibido radioterapia o quimioterapia recientemente en vista del aumento de la toxicidad de la médula ósea.

Eventos tromboembólicos venosos:

Los pacientes tratados con melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona, o talidomida y prednisona o dexametasona tienen un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (ver sección Reacciones adversas). El riesgo parece ser mayor durante los primeros 5 meses de tratamiento, especialmente en pacientes con factores de riesgo trombóticos adicionales (p. ej., tabaquismo, hipertensión, hiperlipidemia y antecedentes de trombosis). Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y se deben emprender acciones para minimizar todos los factores de riesgo modificables. Las recomendaciones sobre tromboprofilaxis y posología/terapia anticoagulante se proporcionan en la sección Posología y forma de administración.

Se recomienda a los pacientes y médicos que estén atentos a los signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica si desarrollan síntomas como dificultad para respirar, dolor en el pecho, hinchazón de brazos o piernas. Si un paciente experimenta algún evento tromboembólico, suspenda el tratamiento inmediatamente e inicie la terapia anticoagulante estándar. Una vez que el paciente se ha estabilizado con el tratamiento anticoagulante y se han manejado las complicaciones del evento tromboembólico, se puede reiniciar melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona, o talidomida y prednisona o dexametasona a la dosis original dependiendo de una evaluación de riesgo-beneficio. El paciente debe continuar la terapia anticoagulante durante todo el curso del tratamiento.

Neutropenia y trombocitopenia:

Se observó un aumento de la tasa de toxicidades hematológicas, en particular neutropenia y trombocitopenia, en mieloma múltiple de edad avanzada recién diagnosticado en pacientes tratados con melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona, o talidomida y prednisona o dexametasona.

Se recomienda a los pacientes y a los médicos que estén atentos a los signos y síntomas de hemorragia, incluidas petequias y epistaxis, especialmente en pacientes que reciben los regímenes de medicamentos combinados descritos (sección Reacciones adversas).

Mutagenicidad:

Se ha demostrado que melfalán es mutagénico y cancerígeno en animales, y se han observado aberraciones cromosómicas en pacientes tratados con el fármaco. También se ha demostrado que melfalán es cancerígeno en animales (sección Datos preclínicos sobre seguridad), y se debe tener en cuenta la posibilidad de que se produzca un efecto similar al diseñar el tratamiento a largo plazo del paciente.

Carcinogenicidad (segunda malignidad primaria):

Leucemia mieloide aguda (AML) y síndromes mielodisplásicos (MDS): Se ha informado que ALKERAN®, al igual que otros agentes alquilantes, es leucemogénico, especialmente en pacientes de edad avanzada después de una terapia combinada prolongada y radioterapia.

Ha habido informes de leucemia aguda después del tratamiento con melfalán para enfermedades como amiloidosis, melanoma maligno, mieloma múltiple, macroglobulinemia, síndrome de crioaglutininas, y ha habido un aumento significativo de pacientes con cáncer de ovario.

Una comparación de pacientes con cáncer de ovario que recibieron agentes alquilantes con aquellas que no los recibieron mostró que el uso de agentes alquilantes, incluido el melfalán, aumentó significativamente la incidencia de leucemia aguda.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe sopesar el riesgo leucemogénico (LMA y SMD) frente al beneficio terapéutico potencial, especialmente si el uso de melfalán en combinación con talidomida o lenalidomida y prednisona es considerado, ya que se ha demostrado que estas combinaciones pueden aumentar el riesgo leucemogénico. Por lo tanto, antes, durante y después del tratamiento, los médicos deben examinar al paciente en todo momento con las medidas habituales para garantizar la detección temprana del cáncer e iniciar el tratamiento si es necesario.

Tumores sólidos: El uso de agentes alquilantes se ha relacionado con el desarrollo de una segunda neoplasia maligna primaria (SPM). En particular, melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona y, en menor medida, talidomida y prednisona se ha asociado con un mayor riesgo de SPM sólido en pacientes de edad avanzada diagnosticados con mieloma múltiple.

Deben evaluarse las características del paciente (p. ej., edad, etnia), la indicación principal y las modalidades de tratamiento (p. ej., radioterapia, trasplante), así como los factores de riesgo ambientales (p. ej., tabaquismo), antes de la administración de ALKERAN®.

Anticoncepción:

Debido a un mayor riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes que reciben tratamiento con melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona, o en combinación con talidomida y prednisona o dexametasona, no se recomiendan las píldoras anticonceptivas orales combinadas. Si una paciente está usando anticonceptivos orales combinados, debe cambiar a otro método anticonceptivo confiable (es decir, píldoras de progesterona inhibidoras de la ovulación como desogestrel, método de barrera, etc.). El riesgo de tromboembolismo venoso continúa durante 4 a 6 semanas después de suspender la anticoncepción oral combinada.

Insuficiencia renal:

El aclaramiento de ALKERAN® puede reducirse en pacientes con insuficiencia renal que también pueden tener supresión de la médula ósea urémica. Por lo tanto, puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver sección Posología y forma de administración); estos pacientes deben ser observados de cerca.

Se ha observado una elevación temporal significativa de la urea en sangre en las primeras etapas del tratamiento con melfalán en pacientes con mieloma y daño renal.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones:

Se recomienda que las formulaciones de ALKERAN® se manipulen siguiendo las recomendaciones y/o normas locales correspondientes para la manipulación y eliminación de fármacos citotóxicos.

Embarazadas:

El personal no debe manipular citotóxicos. Se debe usar ropa protectora, incluidos guantes.

Los comprimidos de ALKERAN® no deben dividirse.

Siempre que el recubrimiento exterior del comprimido esté intacto, no hay riesgo en el manejo de los comprimidos de ALKERAN®.

Eliminación: ALKERAN® comprimidos debe ser destruido de acuerdo con los requerimientos regulatorios locales relevantes relacionados con la eliminación de agentes citotóxicos.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura, incluyendo recipientes y cualquier otro material contaminado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración:

Dado que el melfalán es mielosupresor, es esencial realizar hemogramas frecuentes durante el tratamiento, y la dosis debe retrasarse o ajustarse si es necesario (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Eventos tromboembólicos:

El melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona, o talidomida y prednisona o dexametasona se asocia con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (predominantemente trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar). La tromboprofilaxis debe administrarse durante al menos los primeros 5 meses de tratamiento, especialmente en pacientes con factores de riesgo trombóticos adicionales. La decisión de tomar medidas profilácticas antitrombóticas debe tomarse después de una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo subyacentes de cada paciente individual (ver las secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo, y Reacciones adversas).

Si el paciente experimenta algún evento tromboembólico, se debe suspender el tratamiento y comenzar la terapia anticoagulante estándar. Una vez que el paciente se ha estabilizado con el tratamiento anticoagulante y se han manejado las complicaciones del evento tromboembólico, melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona, o talidomida y prednisona o dexametasona, se puede reiniciar a la dosis original dependiendo de una evaluación de riesgo-beneficio. El paciente debe continuar la terapia anticoagulante durante el curso del tratamiento con melfalán.

Posología:

Mieloma múltiple: Un esquema de dosificación oral típico es de 0,15 mg/kg de peso corporal/día en dosis divididas durante 4 días repetidas a intervalos de seis semanas. Sin embargo, se han utilizado numerosos regímenes y se debe consultar la literatura científica para obtener más detalles.

La administración oral de ALKERAN® y prednisona puede ser más eficaz que la de ALKERAN® solo. La combinación se suele dar de forma intermitente.

Prolongar el tratamiento más allá de un año en los respondedores no parece mejorar los resultados.

Adenocarcinoma ovárico en etapa avanzada: Un régimen típico es de 0.2 mg/kg de peso corporal/día por vía oral en dosis divididas durante 5 días. Esto se repite cada 4 a 8 semanas, o tan pronto como la médula ósea se haya recuperado.

Carcinoma de mama: ALKERAN® se administró por vía oral a una dosis de 0.15 mg/kg de peso corporal, o 6 mg/m2 de superficie corporal/día durante 5 días y se repitió cada 6 semanas. La dosis se disminuyó si se observó toxicidad en la médula ósea.

Población pediátrica:

ALKERAN® está indicado en raras ocasiones en la población pediátrica y no se pueden proporcionar pautas de dosificación absolutas.

Pacientes de edad avanzada:

Aunque ALKERAN® se usa con frecuencia en dosis convencionales en pacientes de edad avanzada, no hay información específica disponible en relación con su administración a este subgrupo de pacientes. Sin embargo, se debe tener precaución en caso de insuficiencia renal.

Insuficiencia renal:

El aclaramiento de ALKERAN®, aunque variable, puede disminuir en caso de insuficiencia renal (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Los datos farmacocinéticos actualmente disponibles no justifican una recomendación absoluta sobre la reducción de la dosis cuando se administran comprimidos de ALKERAN® a pacientes con insuficiencia renal, pero puede ser prudente usar una dosis reducida inicialmente hasta que se establezca la tolerancia.

Método de administración:

Administración oral en adultos: La absorción de ALKERAN® tras la administración oral es variable.

Es posible que sea necesario aumentar la dosis con precaución hasta que se observe mielosupresión, para garantizar que se hayan alcanzado los niveles potencialmente terapéuticos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

Síntomas y signos: Los efectos gastrointestinales, que incluyen náuseas, vómitos y diarrea, son los signos tempranos más probables de una sobredosis oral aguda. El principal efecto tóxico es la supresión de la médula ósea, lo que provoca leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Tratamiento: Se deben instituir medidas generales de soporte, junto con transfusiones de sangre y plaquetas apropiadas, si es necesario, y se debe considerar la cobertura de hospitalización con agentes antiinfecciosos y el uso de factores de crecimiento hematológicos.

No hay un antídoto especifico. El cuadro de sangre debe controlarse de cerca durante al menos cuatro semanas después de la sobredosis hasta que haya evidencia de recuperación.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase:

ALKERAN® comprimidos son comercializados en frascos de vidrio ámbar tipo III por 25 comprimidos con tapa plástica.

ASPEN LABS S.A. de C.V.

México.

Fecha de revisión del texto: Junio 2022

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación:

Conservar entre 2°C y 8°C.