COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:
Cada COMPRIMIDO contiene:
Mercaptopurina 50 mg de 6
Excipientes con efecto conocido 59 mg de lactosa por comprimido
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes
Comprimidos de color amarillo pálido, redondos, biconvexos, ranurados en un lado, con la grabación PT por encima de la ranura y 50 por debajo de la ranura y sin marcas en el otro lado

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Datos clínicos: PURI-NETHOL® se indica en combinación con otros agentes antineoplásicos en el tratamiento de leucemia aguda. Puede emplearse en la inducción de una remisión y, en particular, se indica en la terapia de mantenimiento de la leucemia linfoblástica aguda y la leucemia mielógena aguda. Mercaptopurina debe emplearse en combinación con otros agentes antineoplásicos en el tratamiento de la leucemia granulocítica crónica.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Propiedades farmacológicas:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de las purinas.

Código ATC: L01BB02.

Mecanismo de acción: La 6-mercaptopurina es un análogo sulfidrilo de la base purina hipoxantina y actúa como un antimetabolito citotóxico.

La 6-mercaptopurina es un profármaco inactivo que actúa como antagonista de la purina, pero que requiere captación celular y anabolismo intracelular para convertirse en nucleótidos de tioguanina para que sea citotóxica. Los metabolitos de la 6-mercaptopurina inhiben la síntesis de novo de las purinas y las interconversiones con nucleótidos de purina. Los nucleótidos de tioguanina también se incorporan a los ácidos nucleicos y esto contribuye a los efectos citotóxicos del fármaco.

Generalmente existe resistencia cruzada entre la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina.

Efectos farmacodinámicos: El efecto citotóxico de la 6-mercaptopurina puede estar relacionado con los niveles de nucleótidos de tioguanina en los glóbulos rojos, pero no con la concentración plasmática de 6-mercaptopurina.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La biodisponibilidad oral de la 6-mercaptopurina muestra una variabilidad interindividual considerable, que probablemente se debe a su metabolismo de primer paso (cuando se administró por vía oral a una dosis de 75 mg/m2 a 7 pacientes pediátricos, la biodisponibilidad tuvo un promedio del 16% de la dosis administrada, con un intervalo de 5 a 37%).

Después de la administración oral de 6-mercaptopurina a dosis de 75 mg/m2 a 14 niños con leucemia linfoblástica aguda, la Cmáx media fue de 0,89 M, con un intervalo de 0.29-1.82 M, y el Tmáx fue de 2.2 horas, con un intervalo de 0.5-4 horas.

La biodisponibilidad relativa media de la 6-mercaptopurina fue aproximadamente un 26% menor después de la administración con alimentos o leche en comparación con la administración después del ayuno nocturno. La 6-mercaptopurina no es estable en la leche debido a la presencia de la xantina oxidasa (degradación del 30% en un periodo de 30 minutos) (ver sección Posología y forma de administración).

Distribución: Las concentraciones de 6-mercaptopurina en líquido cefalorraquídeo (LCR) son bajas o insignificantes después de la administración por vía intravenosa u oral (LCR: índices plasmáticos de 0.05 a 0.27). Las concentraciones en LCR son mayores después de la administración intratecal.

Biotransformación: La 6-mercaptopurina es ampliamente metabolizada en metabolitos activos e inactivos a través de muchas vías metabólicas de múltiples etapas. Debido al complejo metabolismo, la inhibición de una enzima no explica todos los casos de ausencia de eficacia y/o de mielosupresión pronunciada. Las enzimas predominantes responsables del metabolismo de la 6-mercaptopurina o de sus metabolitos resultantes son: la enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), la xantina oxidasa, la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) y la hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (HPRT). Otras enzimas que intervienen en la formación de metabolitos activos e inactivos son: la guanosina monofosfato sintetasa (GMPS, que forma los TGN) y la inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa). También existen varios metabolitos inactivos formados a través de otras vías metabólicas.

Existen pruebas de que los polimorfismos en los genes que codifican los diferentes sistemas enzimáticos que intervienen en el metabolismo de la 6-mercaptopurina podrían predecir reacciones adversas al fármaco en el tratamiento con 6-mercaptopurina. Las personas con deficiencia de la enzima TPMT desarrollan una mayor concentración de nucleótidos de tioguanina citotóxicos (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Eliminación: En un estudio con 22 pacientes adultos, la depuración media de 6-mercaptopurina y la vida media después de la infusión intravenosa fue de 864 mL/min/m2 y de 0.9 horas, respectivamente. El aclaramiento renal medio notificado en 16 de estos pacientes fue de 191 mL/min/m2. Únicamente alrededor del 20% de la dosis se excretó en la orina como fármaco inalterado después de la administración intravenosa. En un estudio con 7 pacientes pediátricos el aclaramiento medio y la vida media tras la administración intravenosa de 6-mercaptopurina fue de 719 (± 610) mL/min/m2 y 0.9 (± 0.3) horas, respectivamente.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: No se han realizado estudios específicos en población mayor de 65 años (ver la sección Posología y forma de administración).

Insuficiencia renal: Los estudios realizados con un profármaco de la 6-mercaptopurina han demostrado que no existen diferencias en la farmacocinética de la 6-mercaptourina en pacientes urémicos en comparación con pacientes con trasplante renal. Existen muy pocos datos sobre los metabolitos activos de la 6-mercaptopurina en la insuficiencia renal (ver sección Posología y forma de administración).

La 6-mercaptopurina y/o sus metabolitos se eliminan por hemodiálisis. Aproximadamente un 45% de metabolitos radiactivos son eliminados durante una diálisis de ocho horas.

Insuficiencia hepática: Un estudio con un profármaco de la 6-mercaptopurina se llevó a cabo en 3 grupos de pacientes con trasplante renal: pacientes sin hepatopatía, pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis. El estudio demostró que la exposición a 6-mercaptopurina fue 1.6 veces superior en pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y 6 veces superior en pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis, en comparación con los pacientes sin hepatopatía (ver sección Posología y forma de administración).

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

Uso concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Anticoncepción en hombres y mujeres: Los datos sobre la teratogenicidad de la 6-mercaptopurina en seres humanos son contradictorios. Los hombres y las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta por lo menos tres meses después de recibir la última dosis. Los estudios realizados en animales indican la existencia de efectos embriotóxicos y embrioletales (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad) .

Embarazo: 6-mercaptopurina no debe administrarse a pacientes embarazadas o que puedan estarlo sin una evaluación minuciosa de sus riesgos y beneficios.

Se ha demostrado que existe una transmisión considerable de mercaptopurina y sus metabolitos de la madre al feto a través de la placenta y el líquido amniótico.

Se han notificado casos de nacimiento prematuro y bajo peso al nacer tras la exposición materna a 6-mercaptopurina. También se han notificado anomalías congénitas y abortos tras la exposición materna o paterna. Se han notificado numerosas anomalías congénitas después del tratamiento materno con 6-mercatopurina en combinación con otras quimioterapias.

Un informe epidemiológico más reciente sugiere que no aumenta el riesgo de nacimiento prematuro, bajo peso al nacer a término o anomalías congénitas en mujeres expuestas a mercaptopurina durante el embarazo.

Se recomienda vigilar a los recién nacidos de mujeres expuestas a mercaptopurina durante el embarazo por si presentan alteraciones hematológicas o inmunológicas.

Lactancia: Se ha detectado la presencia de 6-mercaptopurina en el calostro y en la leche materna de mujeres que recibían tratamiento con azatioprina y, por tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con mercaptopurina.

Fertilidad: Se desconoce el efecto del tratamiento de 6-mercaptopurina en la fertilidad humana, pero se han dado casos de éxito de paternidad/maternidad tras recibir tratamiento durante la infancia o la adolescencia. Se ha descrito oligospermia profunda transitoria tras la exposición a 6-mercaptopurina en combinación con corticosteroides.

Se recomienda vigilar a los recién nacidos de mujeres expuestas a mercaptopurina durante el embarazo por si presentan alteraciones hematológicas o inmunológicas.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No hay datos del efecto de PURI-NETHOL® sobre el rendimiento en conducción de vehículos o la capacidad de operar maquinaria. No puede predecirse un efecto perjudicial sobre estas actividades a partir de la farmacología del fármaco.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La principal reacción adversa al tratamiento con PURI-NETHOL® es la mielodepresión (supresión de la médula ósea) que termina causando leucopenia y trombocitopenia.

Existe una falta de documentación clínica moderna acerca de la 6-mercaptopurina que pueda servir como apoyo para determinar con exactitud la frecuencia de las reacciones adversas. Las categorías de frecuencias asignadas a las siguientes reacciones adversas son estimadas: para la mayoría de las reacciones, no se dispone de datos adecuados para calcular la incidencia. Las reacciones adversas pueden variar en su incidencia, en función de la dosis recibida y también cuando se administra en combinación con otros agentes terapéuticos.

Tabla de reacciones adversas: Los siguientes eventos se consideran reacciones adversas. Las reacciones adversas se presentan por clasificación por grupos y sistemas y por orden de frecuencia:

muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

# En la población pediátrica.

Descripción de determinadas reacciones adversas:

Trastornos hepatobiliares: La 6-mercaptopurina es hepatotóxica en animales y en el ser humano. Los hallazgos histológicos en el ser humano han demostrado necrosis hepática y estasia biliar.

La incidencia de hepatotoxicidad varía considerablemente y puede producirse con cualquier dosis, pero se produce con más frecuencia cuando se supera la dosis recomendada de 2.5 mg/kg de peso corporal al día o 75 mg/m2 de superficie corporal al día.

La monitorización de las pruebas de función hepática puede permitir la detección precoz de la toxicidad hepática. Los niveles plasmáticos de gamma glutamil transferasa (GGT) pueden resultar especialmente predictivos para la retirada del medicamento debido a la toxicidad hepática. Esta suele ser reversible si se interrumpe la terapia con 6-mercaptopurina lo suficientemente pronto y no ha ocurrido daño hepático fatal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento después de la autorización. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de farmacovigilancia. Si presenta cualquier tipo de evento adverso con el uso de este producto, consulte a su médico tratante y repórtelo a farmacovigilancia@aspenlatam.com.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: La administración de 6-mercaptopurina con alimentos puede disminuir ligeramente la exposición sistémica, aunque es poco probable que este efecto sea clínicamente significativo. Por consiguiente, 6-mercaptopurina puede tomarse con alimentos o con el estómago vacío, pero los pacientes deben sistematizar el método de administración. Las dosis no deben tomarse con leche ni otros productos lácteos, ya que contienen xantina oxidasa, una enzima que metaboliza a la 6-mercaptopurina y que puede, por tanto, reducir las concentraciones plasmáticas de mercaptopurina.

Efectos de PURI-NETHOL® sobre otros medicamento: La administración concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla está contraindicada, debido al riesgo de enfermedad mortal en pacientes inmunodeprimidos (ver sección Contraindicaciones).

No se recomienda el uso de otras vacunas con otros organismos vivos en pacientes inmunodeprimidos (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Anticoagulantes: Se ha notificado la inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina, cuando se administra junto con 6-mercaptopurina. Se recomienda vigilar el valor del INR (Cociente Internacional Normalizado) durante la administración concomitante con anticoagulantes orales.

Antiepilépticos: Los medicamentos citotóxicos pueden reducir la absorción intestinal de fenitoína. Se recomienda una estrecha vigilancia de las concentraciones séricas de fenitoína. Es posible también que alteren las concentraciones de otros medicamentos antiepilépticos. Durante el tratamiento con 6-mercaptopurina se recomienda una estrecha vigilancia de las concentraciones séricas de antiepilépticos y los ajustes oportunos de la dosis.

Efecto de otros medicamentos en PURI-NETHOL®: Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol y otros inhibidores de la xantina oxidasa:

El alopurinol, oxipurinol y tiopurinol inhiben la actividad de la xantina oxidasa, lo cual da como resultado una reducción de la conversión del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo a ácido 6-tioúrico biológicamente inactivo.

Cuando se administre alopurinol conjuntamente con 6-mercaptopurina, es fundamental que se reduzca a la cuarta parte la dosis normal de 6-mercaptopurina, puesto que el alopurinol hace más lento el metabolismo de la 6-mercaptopurina a través de la xantina oxidasa.

También otros inhibidores de la xantina oxidasa, como el febuxostat, pueden hacer más lento el metabolismo de la mercaptopurina, por lo que no se recomienda su administración concomitante ya que los datos son insuficientes para recomendar una reducción adecuada de la dosis.

Aminosalicilatos: Hay pruebas in vitro e in vivo de que los derivados del aminosalicilato (p. ej. olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT. Por consiguiente, puede ser necesario considerar la administración de dosis más bajas de PURI-NETHOL® cuando se administre de forma concomitante con derivados de aminosalicilato. (Ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Metotrexato: El metotrexato (20 mg/m2 por vía oral) incrementó el AUC de la 6-mercaptopurina en un 31% aproximadamente y el metotrexato (2 o 5 g/m2 por vía intravenosa) aumenta el AUC de la 6-mercaptopurina en 69 y 93%, respectivamente. Por lo tanto, cuando la 6-mercaptopurina se administra de forma simultánea con una dosis alta de metotrexato, debe ajustarse la dosis y los recuentos de glóbulos blancos deben controlarse muy de cerca.

Infliximab: Se han observado interacciones entre azatioprina, un profármaco de la 6-mercaptopurina, e infliximab. Los pacientes que estaban en tratamiento con azatioprina presentaron elevaciones temporales de las concentraciones de 6-TGN (nucleótido 6-tioguanina, un metabolito activo de la azatioprina) y disminuciones de la cifra media de leucocitos en las primeras semanas después de la infusión de infliximab; dichas cifras volvieron a los valores previos al cabo de 3 meses. Por tanto, es necesaria una estrecha monitorización de los parámetros hematológicos si 6-mercaptopurina se administra con el tratamiento concomitante de infliximab.

Ribavirina: La ribavirina inhibe la enzima, inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), dando lugar a una menor producción de los nucleótidos activos de 6-tioguanina. Se ha notificado mielosupresión intensa después de la administración concomitante de un profármaco de la mercaptopurina y ribavirina; por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de 6-mercaptopurina y ribavirina (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y sección Propiedades farmacocinéticas)

Fármacos mielosupresores: Deberá procederse con precaución cuando se combine la 6-mercaptopurina con otros fármacos mielosupresores; es posible que sea necesario reducir la dosis en función de los controles (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO:

Datos preclínicos sobre seguridad:

Genotoxicidad: La 6-mercaptopurina, al igual que otros antimetabolitos, es mutagénica y causa aberraciones cromosómicas in vitro e in vivo en ratones y ratas.

Carcinogenia: Dado su potencial genotóxico, la 6-mercaptopurina es potencialmente cancerígena.

Teratogenia: La 6-mercaptopurina causa embrioletalidad y efectos teratógenos intensos en el ratón, la rata, el hámster y el conejo a dosis que son no tóxicas para la madre. En todas las especies, el grado de embriotoxicidad y el tipo de malformación dependen de la dosis y etapa de la gestación en el momento de la administración.

Datos farmacéuticos:

Lista de excipientes: Lactosa monohidrato, almidón de maíz, almidón de maíz modificado, ácido esteárico, estearato magnésico.

Incompatibilidades: No procede.

Periodo de validez: 60 meses.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

PURI-NETHOL® es un agente citotóxico activo que sólo debe usarse bajo las indicaciones de médicos experimentados en la administración de este tipo de agentes.

Monitorización: Debido a que la 6-mercaptopurina es un potente mielosupresor, durante la inducción de la remisión se debe realizar hemogramas completos diariamente. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados durante la terapia.

Citotoxicidad y controles hematológicos: El tratamiento con PURI-NETHOL® produce mielodepresión y termina causando leucopenia, trombocitopenia y, con menos frecuencia, anemia. Durante el tratamiento es necesaria una cuidadosa vigilancia de los parámetros hematológicos. Los recuentos de leucocitos y plaquetas siguen descendiendo después de interrumpirse el tratamiento, por lo que, ante el primer signo de un descenso anormalmente grande en estos recuentos, se debe interrumpir el tratamiento de inmediato. La mielodepresión es reversible si se retira la 6-mercaptopurina suficientemente pronto.

Algunos pacientes con déficit congénito de actividad de la enzima TPMT son muy sensibles a los efectos mielosupresores de la 6-mercaptopurina y propensos a una rápida depresión de la médula ósea tras el inicio del tratamiento con 6-mercaptopurina. Este problema puede agravarse con la administración conjunta de principios activos que inhiben a la TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Algunos laboratorios ofrecen pruebas para evaluar el déficit de TPMT, si bien no se ha demostrado que sean capaces de identificar a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por tanto, hace falta un estrecho seguimiento de los recuentos sanguíneos. Generalmente se necesitan reducciones importantes de la dosis en pacientes con déficit de TPMT homocigótica para prevenir una mielodepresión potencialmente mortal.

Se ha notificado una posible relación entre la disminución de la actividad de TPMT y la presencia de leucemias y mielodisplasias secundarias en pacientes tratados con 6-mercaptopurina en combinación con otros citotóxicos (ver sección Reacciones adversas, Resumen del perfil).

Se recomienda aumentar el control hematológico del paciente al cambiar entre diferentes formulaciones farmacéuticas de mercaptopurina.

Inmunodepresión: La vacunación con una vacuna de microorganismos vivos puede causar infección en huéspedes inmunodeprimidos. Por consiguiente, no se recomienda la administración de vacunas con microorganismos vivos.

En todos los casos, no deben administrarse vacunas con microorganismos vivos a pacientes en remisión hasta que se considere que el paciente es capaz de responder a la vacuna. El intervalo entre la interrupción de la quimioterapia y la recuperación de la capacidad de respuesta del paciente a la vacuna dependerá de la intensidad y el tipo de medicamentos inmunosupresores administrados, la enfermedad subyacente y otros factores.

No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y 6-mercaptopurina. La ribavirina puede reducir la eficacia y aumentar la toxicidad de la 6-mercaptopurina (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Durante la inducción de la remisión en la leucemia mielógena aguda, es posible que el paciente tenga que sobrevivir con frecuencia a un período de aplasia relativa de la médula ósea y es importante contar con instalaciones de apoyo adecuadas.

Puede ser necesario reducir la dosis de 6-mercaptopurina cuando este agente se combina con otros medicamentos cuya toxicidad primaria o secundaria sea la mielosupresión (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Agentes mielosupresores).

Toxicidad hepática: La 6-mercaptopurina es hepatotóxica y deben vigilarse las pruebas de función hepática semanalmente durante el tratamiento. Los niveles plasmáticos de gamma glutamil transferasa (GGT) pueden resultar especialmente predictivos para la retirada del medicamento debido a la toxicidad hepática. Podría ser aconsejable un control más frecuente en aquellos pacientes con hepatopatía preexistente o que reciben otro tratamiento potencialmente hepatotóxico. Debe instruirse al paciente para que interrumpan inmediatamente el tratamiento con 6-mercaptopurina si se aprecia una ictericia (ver sección Reacciones adversas, Resumen del perfil).

Toxicidad renal: Cuando se induzca la remisión y se produzca una rápida lisis celular, se deben vigilar las concentraciones de ácido úrico en la sangre y la orina ante la posible aparición de hiperuricemia e hiperuricosuria, con el riesgo de una nefropatía causada por el ácido úrico. La hidratación y alcalinización de la orina pueden reducir al mínimo las posibles complicaciones renales.

Insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática: Se recomienda precaución durante la administración de la 6-mercaptopurina en pacientes con insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática (ver sección Posología y forma de administración y sección Propiedades farmacocinéticas).

Se debe considerar una reducción de la dosis en estos pacientes y realizar un estrecho control de la respuesta hematológica.

Pancreatitis en el tratamiento no aprobado de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal:

Se ha notificado pancreatitis con una frecuencia ≥ 1/100 a < 1/10 («frecuente») en pacientes tratados para la indicación no autorizada enfermedad inflamatoria intestinal.

Potencial mutagénico y carcinogénico: Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, incluyendo mercaptopurina, presentan un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otros tumores malignos, especialmente cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ. Este mayor riesgo parece estar relacionado con el grado y la duración de la inmunosupresión. Se ha notificado que la interrupción de la inmunosupresión puede conseguir una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo.

Un tratamiento con varios inmunosupresores (incluyendo tiopurinas) se debe usar con precaución ya que puede provocar trastornos linfoproliferativos, en algunos de los cuales se han notificado muertes. Una combinación de varios inmunosupresores, administrados simultáneamente, aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (VEB).

Se observaron aumentos de las aberraciones cromosómicas en los linfocitos periféricos de pacientes con leucemia, en un paciente con carcinoma de células renales tratados con una dosis no especificada de 6-mercaptopurina y en pacientes con enfermedad renal crónica tratados a dosis de 0.4 a 1.0 mg/kg/día.

Por su efecto en el ácido desoxirribonucléico celular (ADN), la 6-mercaptopurina es potencialmente cancerígena y se debe considerar el riesgo teórico de carcinogenia con este tratamiento.

Se han documentado dos casos de aparición de leucemia no linfática aguda en pacientes que recibieron 6-mercaptopurina, en combinación con otros medicamentos, para trastornos no neoplásicos.

Se ha informado de un solo caso en el que un paciente fue tratado por pioderma gangrenoso con 6-mercaptopurina y luego desarrolló leucemia no linfática aguda, pero no está claro si esto fue parte de la evolución natural de la enfermedad o si la 6-mercaptopurina jugó un papel causal.

Un paciente con enfermedad de Hodgkin tratado con 6-mercaptopurina y múltiples agentes citotóxicos adicionales desarrolló leucemia mielógena aguda.

Doce años y medio después del tratamiento con 6-mercaptopurina para la miastenia grave, una paciente mujer desarrolló leucemia mieloide crónica.

Se ha notificado la aparición de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal* tratados con azatioprina (el profármaco de la 6-mercaptopurina) o con 6-mercaptopurina, con o sin tratamiento concomitante con anticuerpos contra el TNF (factor de necrosis tumoral) alfa. Este tipo infrecuente de linfoma de células T cursa agresivamente y suele ser mortal (ver también la sección Reacciones adversas, Resumen del perfil).

* La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una indicación para la que no se ha obtenido autorización

Síndrome de activación macrofágica: El síndrome de activación macrofágica (SAM) es un trastorno conocido y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con patologías autoinmunitarias, en concreto con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (indicación no autorizada) y puede haber una mayor susceptibilidad a desarrollar la patología con el uso de 6-mercaptopurina. Si se produce o se sospecha que hay SAM, la evaluación y el tratamiento deben comenzar lo antes posible y se debe suspender el tratamiento con 6-mercaptopurina. Los médicos deben estar atentos a síntomas de infección como VEB y citomegalovirus (CMV), ya que estos son desencadenantes conocidos del SAM.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: La administración de análogos de purina, azatioprina y mercaptopurina, puede interferir con la vía de la niacina, lo que puede conducir a una deficiencia de ácido nicotínico (pelagra). Se han comunicado pocos casos con el uso de azatioprina y mercaptopurina, especialmente en pacientes con EII (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). Se debe considerar el diagnóstico de pelagra en un paciente que presenta una erupción pigmentada localizada (dermatitis); gastroenteritis (diarrea); o déficits neurológicos, incluido el deterioro cognitivo (demencia). Se debe iniciar la atención médica adecuada con suplementos de niacina/nicotinamida y se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción de la azatioprina.

Infecciones: Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina en monoterapia o en combinación con otros agentes inmunosupresores, como los corticosteroides, han mostrado una mayor susceptibilidad frente a infecciones víricas, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas y reactivaciones víricas. Las patologías infecciosas y las complicaciones pueden ser más graves en estos pacientes que en pacientes que no hayan recibido tratamiento.

La exposición previa o la infección por el virus de la varicela zóster deben determinarse antes del inicio del tratamiento. Se puede considerar seguir las guías locales, que pueden incluir tratamiento profiláctico en caso necesario. Se debe considerar realizar pruebas serológicas para la detección de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento. Se puede considerar seguir las guías locales, que pueden incluir tratamiento profiláctico en los casos que han sido confirmados como positivos mediante las pruebas serológicas. Se han notificado casos de sepsis neutropénica en pacientes que han recibido 6-mercaptopurina para la LLA.

Si el paciente es infectado durante el tratamiento deberán tomarse las medidas adecuadas, estas pueden incluir una terapia antimicrobiana adecuada y terapias de soporte.

Pacientes con variante NUDT15: Los pacientes con mutación heredada en el gen NUDT15 presentan un riesgo mayor de sufrir toxicidad grave por 6-mercaptopurina, como por ejemplo leucopenia y alopecia, de dosis convencionales de tratamiento con tiopurinas. Habitualmente necesitan una reducción de la dosis, especialmente los que son homocigotos para la variante NUDT15 (ver sección Posología y forma de administración). La frecuencia de NUDT15 c.415C > T presenta una variabilidad étnica de aproximadamente el 10% en personas de Asia Oriental, del 4% en hispanos, del 0.2% en europeos y del 0% en africanos. En cualquier caso, es necesario realizar un estrecho seguimiento de los recuentos sanguíneos.

Población pediátrica: Se han notificado casos de hipoglucemia sintomática en niños con LLA que habían recibido 6-mercaptopurina (ver sección Reacciones adversas). La mayoría de los casos notificados fueron en niños menores de seis años o con bajo índice de masa corporal.

Interacciones:

Inhibidores de la xantina oxidasa: Los pacientes tratados con inhibidores de la enzima xantina oxidasa, como alopurinol, oxipurinol o tiopurinol y la 6-mercaptopurina sólo deben recibir el 25% de la dosis habitual de 6-mercaptopurina, ya que el alopurinol disminuye la velocidad del catabolismo de la 6-mercaptopurina (ver sección Posología y forma de administración y sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Anticoagulantes: Cuando se administren anticoagulantes orales conjuntamente con 6-mercaptopurina, se recomienda realizar un mayor control del CIN (Cociente Internacional Normalizado) (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Deficiencia de TPMT: Hay personas con déficit congénito de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) que pueden ser inusualmente sensibles al efecto mielosupresor de la 6-mercaptopurina y proclives a desarrollar depresión de la médula ósea después del inicio del tratamiento con 6-mercaptopurina. Individuos con una deficiencia hereditaria del enzima TPMT pueden ser extraordinariamente sensibles al efecto mielosupresor de la mercaptopurina y ser propensos a desarrollar una aplasia medular rápida tras el inicio del tratamiento con mercaptopurina. Este problema podría exacerbarse por la administración concomitante de fármacos que inhiben la TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha notificado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y leucemias secundarias y mielodisplasias en pacientes que recibieron 6-mercaptopurina en combinación con otros citotóxicos (ver sección Reacciones adversas, Resumen del perfil).

Aproximadamente 0.3% (1:300) de los pacientes tienen poca actividad enzimática o no detectable. Aproximadamente 10% de los pacientes tienen una baja o intermedia actividad de la enzima TPMT y casi el 90% de las personas tienen una actividad de la enzima TPMT normal. Puede haber también un grupo de aproximadamente el 2% que presentan una alta actividad de la enzima TMPT. Algunos laboratorios ofrecen pruebas para detectar déficit de TPMT, aunque no se ha demostrado que estas pruebas identifiquen a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por tanto, sigue siendo necesaria una vigilancia estrecha de los recuentos de células sanguíneas.

Resistencia cruzada: Habitualmente existe resistencia cruzada entre la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina.

Hipersensibilidad: En el caso de los pacientes en los cuales se sospeche que anteriormente han presentado una reacción de hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina, se recomienda no utilizar su profármaco azatioprina, a menos que se haya confirmado que el paciente presenta hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina mediante pruebas de alergología y que los resultados de las pruebas sean negativos para azatioprina. Puesto que la azatioprina es un profármaco de la 6-mercaptopurina, en los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la azatioprina deberá evaluarse la hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina antes de iniciar el tratamiento.

Síndrome de Lesch-Nyhan: Hay pocas pruebas que indiquen que la 6-mercaptopurina o su profármaco azatioprina sean eficaces en pacientes con el trastorno hereditario llamado déficit de la hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). El uso de la 6-mercaptopurina o azatioprina no es recomendado en estos pacientes.

Exposición a la luz ultravioleta: Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina son más sensibles al sol. Debe limitarse la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta y deberá recomendarse a los pacientes que usen ropa protectora y que utilicen un protector solar con un factor de protección alto.

Excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Ver la sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones, para la manipulación segura de los comprimidos de mercaptopurina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración:

Posología: La dosis se establece mediante una estrecha vigilancia de la toxicidad hematológica y se ajusta cuidadosamente en cada paciente de acuerdo con el protocolo de tratamiento utilizado.

Dependiendo de la fase del tratamiento, las dosis de partida o las dosis objetivo deben ser menores en pacientes con ausencia o reducción de actividad de la enzima tiopurina metil transferasa (TPMT) (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Para adultos y niños, la dosis inicial habitual es de 2,5 mg/kg de peso corporal al día o 25–75 mg/m2 de superficie corporal al día, pero la dosis y duración de la administración dependen de la naturaleza y la posología de otros agentes citotóxicos administrados conjuntamente con PURI-NETHOL®.

La posología debe ajustarse cuidadosamente para adaptarse al paciente individual.

PURI-NETHOL® ha sido utilizada en varios esquemas de terapia combinada para el tratamiento de la leucemia aguda y se deberán consultar las recomendaciones de tratamiento actuales para detalles adicionales.

Los niños con sobrepeso pueden necesitar una dosis más alta dentro del rango de dosis y por ello se recomienda realizar una estrecha monitorización de la respuesta al tratamiento.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:

No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, es aconsejable vigilar la función renal y hepática en estos pacientes y, si hay algún deterioro, debe valorarse la posibilidad de reducir la dosis de PURI-NETHOL®.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado formalmente la farmacocinética de la 6-mercaptopurina en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no se pueden hacer recomendaciones específicas sobre la dosis. Dado que la insuficiencia renal puede hacer más lenta la eliminación de mercaptopurina y sus metabolitos y, por tanto, aumentar su efecto acumulativo, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda una estrecha vigilancia de estos pacientes por si presentan reacciones adversas relacionadas con la dosis.

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado formalmente la farmacocinética de la 6-mercaptopurina en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que no se pueden hacer recomendaciones específicas sobre la dosis. Dado que la insuficiencia hepática puede hacer más lenta la eliminación de mercaptopurina, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda una estrecha vigilancia de estos pacientes por si presentan reacciones adversas relacionadas con la dosis (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo y sección Propiedades farmacocinéticas).

Combinación con inhibidores de la xantina oxidasa: Cuando inhibidores de la enzima xantina oxidasa, como alopurinol, oxipurinol o tiopurinol y PURI-NETHOL® se administran de forma concomitante, sólo debe administrarse el 25% de la dosis habitual de 6-mercaptopurina, ya que los inhibidores de la xantina oxidasa disminuyen la velocidad del catabolismo de la 6-mercaptopurina. No se recomienda la administración concomitante de otros inhibidores de la xantina oxidasa, tales como el febuxostat (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

Pacientes con deficiencia de TPMT: La 6-mercaptopurina es metabolizada por la enzima TPMT polimórfica. Los pacientes con ausencia o reducción de la actividad congénita de tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) presentan un mayor riesgo de toxicidad grave con dosis convencionales de mercaptopurina y generalmente requieren reducciones considerables de la dosis. No se ha establecido la dosis inicial óptima para los pacientes con deficiencia homocigótica. Se puede recurrir a la genotipificación o fenotipificación de la TPMT para identificar a los pacientes con ausencia o reducción de la actividad de esta enzima. El análisis de la TPMT no puede sustituir a la vigilancia hematológica en los pacientes tratados con mercaptopurina (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo y sección Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con variante NUDT15: Los pacientes con mutación heredada en el gen NUDT15 presentan un riesgo mayor de toxicidad grave por 6-mercaptopurina (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Por lo general, estos pacientes precisan de una reducción de la dosis; especialmente aquellos que son homocigotos para la variante NUDT15 (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se puede considerar el uso de la genotipificación para detectar variantes de NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con 6-mercaptopurina. En cualquier caso, es necesario realizar un estrecho seguimiento de los recuentos sanguíneos.

Forma de administración: PURI-NETHOL® puede tomarse con alimentos o con el estómago vacío, pero los pacientes deben seguir siempre el mismo método de administración. La dosis no se debe tomar con leche ni otros productos lácteos (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Mercaptopurina se debe tomar al menos 1 hora antes o 2 horas después de tomar leche u otros productos lácteos.

La 6-mercaptopurina muestra variación diurna en su farmacocinética y eficacia. La administración nocturna, en comparación con la administración matutina, puede reducir el riesgo de recidiva. Por consiguiente, la dosis diaria de 6-mercaptopurina se debe tomar por la noche.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones:

Manipulación y eliminación seguras: Se recomienda que los comprimidos de PURI-NETHOL® se manipulen siguiendo las recomendaciones y/o normas locales correspondientes para la manipulación y eliminación de fármacos citotóxicos.

Toda persona que manipule PURI-NETHOL® se debe lavar las manos antes y después de administrar una dosis. Para reducir el riesgo de exposición, padres y cuidadores deben utilizar guantes desechables cuando manipulen PURI-NETHOL®.

Se debe evitar el contacto de PURI-NETHOL® con la piel o las mucosas. Si PURI-NETHOL® entra en contacto con la piel o las mucosas, se debe lavar inmediatamente y con abundante agua y jabón.

Las mujeres que estén embarazadas, que tengan previsto quedarse embarazadas o que estén en periodo de lactancia no deben manipular PURI-NETHOL® (Ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

Se recomienda a padres/cuidadores y pacientes mantener PURINETHOL® fuera del alcance y de la vista de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. La ingesta accidental puede ser mortal para los niños.

Mercaptopurina es citotóxico: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local para agentes citotóxicos.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. En caso de duda pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

Síntomas y signos: Los efectos gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea y anorexia podrían ser síntomas precoces de que se ha producido sobredosis. El principal efecto toxico se produce sobre la medula ósea, conduciendo a mielosupresión. Es probable que la toxicidad hematológica sea más profunda con la sobredosis crónica que con una ingesta única de PURINETHOL®. Pueden producirse también disfunción hepática y gastroenteritis.

El riesgo de sobredosis también está aumentando cuando se administra inhibidores de la xantina oxidasa simultáneamente con 6-mercaptopurina (ver sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Tratamiento: Como no existe antídoto conocido, debe vigilarse estrechamente el cuadro sanguíneo y deben instaurarse medidas de apoyo generales, junto con transfusión sanguínea adecuada, si es necesario. Las medidas activas (como el uso de carbón activado) podrían no ser efectivas en caso de sobredosis de 6-mercaptopurina a menos que el procedimiento pueda llevarse a cabo dentro de los 60 minutos posteriores a la ingestión.

El manejo posterior debe realizarse como esté clínicamente indicado o según recomiende el centro nacional de toxicología.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase: Frascos de vidrio de color ámbar con cierres de polietileno de alta densidad a prueba de niños con revestimientos sellados al calor por inducción.

Tamaño del envase: 25 comprimidos.

Titular de la autorización de comercialización

Aspen Labs S.A. de C.V., México.

Fecha de revisión del texto

Julio 2023

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación:

Consérvese a temperatura no mayor a 30 °C.