COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:
Cada CÁPSULA de ZELDOX® 40 mg y 80 mg contiene:
clorhidrato de ziprasidona monohidrato, equivalente a 40 mg y 80 mg de ziprasidona, respectivamente
Excipiente(s)
Para conocer una lista completa de los excipientes, consulte la sección Datos farmacéuticos: Excipientes

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones y uso:

ZELDOX® está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia, como monoterapia para el tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos bipolares, y como complemento del litio o valproato para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar.

Esquizofrenia:

• ZELDOX® está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos [ver Estudios clínicos (Esquizofrenia)].

Trastorno Bipolar I (Episodios agudos mixtos o maníacos y tratamiento de mantenimiento como complemento del litio o del valproato)

• ZELDOX® está indicado como monoterapia para el tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos asociados al trastorno bipolar I en adultos (ver Estudios clínicos).

• ZELDOX® está indicado como complemento del litio o del valproato para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I en adultos (ver Estudios clínicos).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Interacciones farmacodinámicas:

• No se debe utilizar ziprasidona con ningún otro medicamento que prolongue el intervalo QT [ver Contraindicaciones (Prolongación del intervalo QT)].

• Dados los efectos primarios de ziprasidona en el SNC, se debe tener cuidado cuando se administra en combinación con otros medicamentos de acción central.

• Debido a su potencial para inducir hipotensión, ziprasidona puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos.

• Ziprasidona puede antagonizar los efectos de los agonistas de levodopa y dopamina.

• Riesgo de síndrome serotoninérgico con tratamiento concomitante con otros medicamentos serotoninérgicos como IRSN, ISRS, triptanes, antidepresivos tricíclicos, opioides, litio, triptófano, buspirona, anfetaminas y Hierba de San Juan [ver Contraindicaciones (Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)), Advertencias y precauciones (Síndrome serotoninérgico), Reacciones adversas (Experiencia posterior a la comercialización].

Interacciones farmacocinéticas:

Carbamazepina: Carbamazepina es un inductor de la enzima CYP3A4; la administración de una dosis de 200 mg dos veces por día, durante 21 días produjo una disminución aproximada de 35% en la ABC de ziprasidona. Este efecto puede ser mayor cuando se administran dosis más altas de carbamazepina.

Ketoconazol: Ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4, a una dosis de 400 mg, cada día, durante un periodo de 5 días, produjo un incremento de ABC y Cmáx de ziprasidona en aproximadamente un 35-40%. Cabe esperar que otros inhibidores de CYP3A4 tengan efectos similares.

Cimetidina: Cimetidina a una dosis de 800 mg cada día, durante un periodo de 2 días, no afectó la farmacocinética de ziprasidona.

Antiácidos: La administración conjunta de 30 mL de Maalox® con ziprasidona no afectó la farmacocinética de ziprasidona.

Litio: Ziprasidona en una dosis de 40 mg administrada dos veces al día en forma concomitante con litio a una dosis de 450 mg, administrada dos veces al día durante un periodo de 7 días no afectó el nivel en estado estable o la depuración renal de litio. Ziprasidona administrada en forma complementaria con litio en un estudio de mantenimiento de pacientes bipolares no afectó los niveles terapéuticos medios de litio.

Anticonceptivos orales: Estudios in vivo no han revelado ningún efecto de ziprasidona sobre la farmacocinética de los componentes del estrógeno o la progesterona. La administración de ziprasidona a una dosis de 20 mg dos veces al día no afectó la farmacocinética de los anticonceptivos administrados por vía oral en forma concomitante, etinilestradiol (0.03 mg) y levonorgestrel (0.15 mg).

Dextrometorfano: En concordancia con los resultados in vitro, un estudio en voluntarios sanos normales demostró que ziprasidona no alteraba el metabolismo de dextrometorfano, un sustrato modelo de CYP2D6, de su principal metabolito, dextrorfano. No hubo cambios estadísticamente significativos en la relación urinaria de dextrometorfano/dextrorfano.

Valproato: Es poco probable que se produzca una interacción farmacocinética de ziprasidona con valproato a causa de la falta de vías metabólicas comunes a los dos medicamentos. Ziprasidona administrada en forma complementaria con valproato en un estudio de mantenimiento de pacientes bipolares no afectó los niveles medios terapéuticos de valproato.

Otro tratamiento farmacológico concomitante: El análisis de la farmacocinética de la población de pacientes esquizofrénicos incluidos en los estudios clínicos controlados no ha revelado ninguna interacción farmacocinética significativa con benzatropina, propanolol o lorazepam.

Interacción con alimentos: La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg en condiciones de alimentación es de aproximadamente 60%. La absorción de ziprasidona se incrementa hasta de dos veces en la presencia de alimentos [ver Farmacología clínica (Farmacocinética)].

Uso en poblaciones específicas:

Embarazo:

Resumen de riesgos: Los recién nacidos que estuvieron expuestos a medicamentos antipsicóticos, incluido ziprasidona, durante el tercer trimestre son propensos a presentar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto (ver Consideraciones clínicas). Los datos generales disponibles de estudios epidemiológicos publicados de mujeres embarazadas expuestas a ziprasidona no han establecido un riesgo asociado al medicamento de defectos congénitos mayores, aborto espontáneo o resultados adversos, ya sea para la madre o para el feto (ver Datos). Existen riesgos para la madre asociados con la esquizofrenia o el trastorno bipolar I sin tratar, así como con la exposición a antipsicóticos, incluido ziprasidona, durante el embarazo (ver Consideraciones clínicas).

En los estudios con animales, la administración de ziprasidona a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis provocó toxicidad del desarrollo a dosis similares a las dosis recomendadas para humanos y fue teratogénica en los conejos con dosis 3 veces mayores a la dosis humana máxima recomendada (DHMR). Las ratas que estuvieron expuestas a ziprasidona durante la gestación y la lactancia presentaron un aumento en la mortalidad perinatal de las crías y un retraso en el desarrollo neuroconductual y funcional de las crías a dosis menores o similares a las dosis terapéuticas para humanos. (ver Datos).

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos congénitos, pérdida del embarazo u otros resultados adversos. Para la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en los embarazos clínicamente reconocidos es de 2 a 4% y de 15 a 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas:

Riesgo materno y/o embriofetal asociado con enfermedades: Existen riesgos para la madre debido a esquizofrenia o trastorno bipolar I sin tratar, incluido un aumento en el riesgo de recaídas, hospitalización y suicidio. La esquizofrenia y el trastorno bipolar I se asocian a un aumento de los resultados perinatales adversos, incluido el parto prematuro. Se desconoce si esto es un resultado directo de la enfermedad o de otros factores concomitantes.

Reacciones adversas fetales y neonatales: Se han informado síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia, como agitación, hipertonía, hipotonía, temblores, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos alimentarios, en recién nacidos que estuvieron expuestos a medicamentos antipsicóticos, incluido ziprasidona, durante el tercer trimestre del embarazo.

Estos síntomas han variado en gravedad. Se debe monitorear a los recién nacidos para ver si presentan síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia y tratar los síntomas de manera adecuada. Algunos recién nacidos se recuperaron sin tratamientos específicos en horas o días y otros necesitaron de hospitalización por un período prolongado.

Datos:

Datos en humanos: Los datos publicados de estudios observacionales, registros de nacimientos e informes de casos sobre la administración de antipsicóticos atípicos durante el embarazo no muestran una asociación clara entre los antipsicóticos y los defectos de nacimiento importantes. Un estudio retrospectivo de cohortes realizado a partir de una base de datos de Medicaid de 9258 mujeres que estuvieron expuestas a medicamentos antipsicóticos durante el embarazo no mostró un aumento en el riesgo general de defectos de nacimiento importantes.

Datos en animales: Cuando se administró la ziprasidona a conejas preñadas durante el período de organogénesis, se observó un aumento en la incidencia de anomalías estructurales fetales (defecto del tabique ventricular y otras malformaciones cardiovasculares y alteraciones renales) en una dosis de 30 mg/kg/día (3 veces la DHMR de 200 mg/día con base en el área de superficie corporal en mg/m2). No hubo evidencia que indique que estos efectos de desarrollo fueran resultados de la toxicidad maternal. La dosis sin efectos en el desarrollo fue de 10 mg/kg/día (equivalente a la DHMR con base en el área de superficie corporal en mg/m2). En ratas, se observó toxicidad embriofetal (peso fetal bajo, retraso de la osificación esquelética) después de la administración de 10 mg/kg/día a 160 mg/kg/día (de 0.5 a 8 veces la DHMR con base en el área de superficie corporal en mg/m2) durante la organogénesis o durante el transcurso de la gestación, pero no hubo evidencia de teratogenicidad. Las dosis de 40 mg/kg/día a 160 mg/kg/día (de 2 a 8 veces la DHMR con base en el área de superficie corporal en mg/m2) se asociaron con toxicidad materna. La dosis sin efecto en el desarrollo es de 5 mg/kg/día (0.2 veces la DHMR con base en el área de superficie corporal en mg/m2).

Hubo un aumento en la cantidad de crías que nacieron muertas y una reducción en la supervivencia posnatal durante los primeros 4 días de la lactancia en las crías de las ratas hembra que recibieron dosis de 10 mg/kg/día (0.5 veces la DHMR con base en el área de superficie corporal en mg/m2) o mayores durante la gestación y la lactancia. Se observaron retrasos en el desarrollo de las crías (peso bajo de las crías) y deficiencia funcional neuroconductual (abrir los ojos, enderezamiento aéreo) en dosis de 5 mg/kg/día (0.2 veces la DHMR con base en el área de superficie corporal en mg/m2) o mayores. No se estableció un nivel sin efectos para estos efectos.

Lactancia:

Resumen de riesgos: Los datos limitados de un informe de caso publicado indican la presencia de ziprasidona en la leche humana. Aunque no hay informes de efectos adversos en un lactante que estuvo expuesto a ziprasidona a través de la leche materna, hay informes de sedación excesiva, irritabilidad, mala alimentación y síntomas extrapiramidales (temblores y movimientos musculares anormales) en lactantes que estuvieron expuestos a otros medicamentos antipsicóticos atípicos a través de la leche materna (ver Consideraciones clínicas). No hay información sobre los efectos de ziprasidona en la producción de leche. Se deben tener en cuenta los beneficios que la lactancia tiene para la salud y el desarrollo, así como la necesidad de la madre de administrar ziprasidona y cualquier otro efecto adverso potencial que pudiera presentar el lactante a causa de ziprasidona y de la afección subyacente de la madre.

Consideraciones clínicas: Se debe monitorear a los lactantes que estuvieron expuestos a ziprasidona para ver si presentan sedación excesiva, irritabilidad, mala alimentación y síntomas extrapiramidales (temblores y movimientos musculares anormales).

Mujeres y hombres con capacidad de reproducción:

Infertilidad:

Mujeres: Con base en la acción farmacológica de la ziprasidona (antagonismo del receptor de dopamina tipo 2, D2), el tratamiento con ziprasidona podría provocar un aumento en los niveles de prolactina sérica, lo que podría llevar a una reducción reversible de la fertilidad en las mujeres con capacidad reproductiva [ver Advertencias y precauciones (Hiperprolactinemia ) y Toxicología no clínica (Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad].

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ziprasidona en pacientes pediátricos. Ziprasidona se estudió en un ensayo controlado con placebo de 4 semanas de duración en pacientes de 10 a 17 años de edad con trastorno bipolar I. Sin embargo, los datos no fueron suficientes para evaluar plenamente la seguridad de ziprasidona en pacientes pediátricos. Por lo tanto, no se pudo establecer una dosis segura y efectiva para su uso.

Uso geriátrico: Del número total de sujetos en estudios clínicos de ziprasidona, el 2,4% tenían 65 años y más. No se observaron diferencias en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los más jóvenes, y otra experiencia clínica reportada, no ha identificado ninguna diferencia en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes; no obstante, no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada. Sin embargo, la presencia de factores múltiples que podrían aumentar la respuesta farmacodinámica a ziprasidona, o causar una tolerancia más deficiente u ortostasis, llevan a considerar una dosis inicial menor, un ajuste de la dosis más lenta y un monitoreo cuidadoso durante el período de dosis inicial en algunos pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal: Debido a que ziprasidona es altamente metabolizada, excretándose menos de 1% del medicamento inalterado, no es probable que la insuficiencia renal sola tenga un impacto mayor sobre la farmacocinética de ziprasidona. La farmacocinética de ziprasidona, luego de la administración de 20 mg dos veces por día durante 8 días, fue similar entre los sujetos con grados variados de insuficiencia renal (n = 27), y sujetos con una función renal normal, lo que indica que no se requiere el ajuste de la dosis en base al grado de insuficiencia renal. Ziprasidona no se elimina a través de la hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: Dado que ziprasidona es fundamentalmente eliminada a través del hígado, la presencia de insuficiencia hepática se esperaría que podría aumentar el ABC de ziprasidona; un estudio de dosis múltiples de 20 mg administradas dos veces por día durante 5 días en sujetos (n = 13) con cirrosis clínicamente significativa (Clases A y B de la escala Child-Pugh) reveló un aumento en la ABC0-12 de 13% y de 34% en Clases A y B de la Escala Child-Pugh, respectivamente, en comparación con un grupo control (n = 14). Se observó una vida media de 7.1 horas en sujetos con cirrosis en comparación con 4.8 horas en el grupo de control.

Efectos de la edad y el género: En un estudio de dosis múltiples (8 días de tratamiento) con 32 sujetos, no hubo ninguna diferencia en la farmacocinética de ziprasidona entre hombres y mujeres o entre sujetos de edad avanzada (> 65 años) y jóvenes (18 a 45 años). Además, la evaluación farmacocinética de la población de pacientes en estudios controlados no ha revelado ninguna diferencia clínicamente significativa relacionada con el género o la edad en la farmacocinética de ziprasidona. Por lo tanto, no se recomienda realizar modificaciones de la dosis por edad o género.

Tabaquismo: Según los estudios in vitro los que se utilizaron enzimas hepáticas humanas, ziprasidona no es un sustrato de la enzima CYP1A2; por lo tanto, el tabaquismo no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de ziprasidona. En concordancia con estos resultados in vitro, la evaluación farmacocinética de la población no ha revelado ninguna diferencia significativa sobre la farmacocinética entre los fumadores y los no fumadores.

CONTRAINDICACIONES:

Prolongación del intervalo QT: Debido a la prolongación del intervalo QT relacionada con la dosis de ziprasidona y la asociación conocida de arritmias fatales con la prolongación del intervalo QT por otros medicamentos, el uso de ziprasidona está contraindicada:

• En pacientes con historia conocida de prolongación del intervalo QT (incluyendo el síndrome de QT prolongado congénito).

• En pacientes con infarto agudo de miocardio reciente.

• En pacientes con insuficiencia cardíaca no compensada.

No se han realizado estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos entre ziprasidona y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. No se puede excluir un efecto aditivo de ziprasidona y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. Por lo tanto, ziprasidona no se debe administrar con:

• Dofetilida, sotalol, quinidina, otros antiarrítmicos de clase Ia y III, mesoridazina, tioridazina, clorpromazina, droperidol, pimozida, esparfloxacino gatifloxacino, moxifloxacino, halofantrina, mefloquina, pentamidina, trióxido de arsénico, acetato de levometadilo, mesilato de dolasetrón, probucol o tacrolimus.

• Otros medicamentos que han demostrado prolongación del intervalo QT como uno de sus efectos farmacodinámicos y que tengan este efecto se describe en la información de prescripción completa como una contraindicación o una advertencia resaltada en un recuadro o en negrita [ver Advertencias y precauciones (Prolongación del QT y riesgo de muerte súbita)].

Hipersensibilidad: Ziprasidona está contraindicada en personas con hipersensibilidad conocida al producto.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Ziprasidona está contraindicada en pacientes que toman IMAO (incluidos los IMAO linezolid y azul de metileno intravenoso) o en los 14 días siguientes a dejar de tomarlos, debido a un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico [ver Advertencias y precauciones (Síndrome serotoninérgico), Interacciones con otros medicamentos (Interacciones farmacodinámicas)].

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología no clínica:

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad:

Carcinogénesis: Se realizaron estudios de carcinogenicidad de por vida con ziprasidona en ratas Long Evans y ratones CD-1. Ziprasidona se administró durante 24 meses en la dieta a dosis de 2, 6 o 12 mg/kg/día a ratas, y de 50, 100 o 200 mg/kg/día a ratones (de 0.1 a 0.6 y de 1 a 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 200 mg/día sobre una base mg/m2, respectivamente). En el estudio en ratas, no se observó un aumento de la incidencia de tumores en comparación con los controles. En los ratones macho, no se observó un aumento de la incidencia de tumores en relación con los controles.

En los ratones hembra, hubo aumentos relacionados con las dosis en las incidencias de adenomas y carcinomas de la glándula pituitaria, y adenocarcinomas de la glándula mamaria en todas las dosis analizadas (50 a 200 mg/kg/día o 1 a 5 veces la DMRH sobre una base de mg/m2). Los cambios de proliferación en las glándulas mamaria y pituitaria de los roedores han sido observados luego de una Aumentos en la prolactina sérica se observaron en un estudio con un régimen de 1 mes de duración en las hembras, pero no en los machos con dosis de 100 y 200 mg/kg/día (o 2.5 y 5 veces la DMRH sobre una base de mg/m2). Ziprasidona no tuvo efectos sobre la prolactina en las ratas en un estudio con un régimen de 5 semanas de duración con dosis que fueron usadas en un estudio de carcinogénesis. Se desconoce la importancia del riesgo en los humanos de los hallazgos de tumores endócrinos mediados por la prolactina en roedores [ver Advertencias y precauciones (Hiperprolactinemia)].

Mutagénesis: Ziprasidona se probó en el ensayo de mutación bacteriana de Ames, el ensayo in vitro de linfoma de ratón con mutación génica de células de mamífero, en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos y el ensayo de aberración cromosómica in vivo en médula ósea de ratones. Se observó una respuesta mutagénica reproducible en el ensayo de Ames en una cepa de S. typhimurium en ausencia de activación metabólica. Se obtuvieron resultados positivos tanto en el ensayo de mutación génica de células de mamífero in vitro como en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos.

Deterioro de la fertilidad: Se demostró que ziprasidona aumenta el tiempo de cópula en ratas Sprague-Dawley en dos estudios de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en dosis de 10 a 160 mg/kg/día (0.5 a 8 veces la DMRH de 200 mg/día sobre una base de mg/m2). La tasa de fertilidad se redujo a 160 mg/kg/día (8 veces la DMRH sobre una base de mg/m2). No se observaron efectos sobre la fertilidad con 40 mg/kg/día (2 veces la DMRH en una base de mg/m2). El efecto sobre la fertilidad pareció estar en la hembra dado que no hubo deterioro en la fertilidad cuando se administró 160 mg/kg/día (8 veces la DMRH basada en mg/m2) a los machos que luego fueron apareados con hembras sin tratamiento.

Datos farmacéuticos:

Cada cápsula de ZELDOX® 40 mg y 80 mg contiene clorhidrato de ziprasidona monohidrato, equivalente a 40 mg y 80 mg de ziprasidona, respectivamente.

Excipiente(s): Lactosa monohidrato, almidón de maíz pregelatinizado y estearato de magnesio.

Incompatibilidades: Ninguna conocida.

Tiempo de vida útil: No sobrepasar la fecha de vencimiento indicada en el empaque.

REACCIONES ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas se describen con más detalle en otras secciones de la información de prescripción:

• Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia [ver Advertencias y precauciones].

• Reacciones adversas cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia [ver Advertencias y precauciones (Reacciones adversas cerebrovasculares].

• Prolongación del intervalo QT y riesgo de muerte súbita [ver Contraindicaciones (Hipersensibilidad), Advertencias y precauciones (Prolongación del QT y riesgo de muerte súbita)].

• Síndrome serotoninérgico [ver Contraindicaciones (Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)), Advertencias y precauciones (Síndrome serotoninérgico), Interacciones con otros medicamentos (Vía metabólica)].

• Síndrome neuroléptico maligno (SNM) [ver Advertencias y precauciones (Síndrome neuroléptico maligno (SNM))]

• Reacciones adversas cutáneas graves [ver Advertencias y precauciones (Reacciones adversas cutáneas graves)].

• Disquinesia tardía [ver Advertencias y precauciones (Disquinesia tardía)].

• Alteraciones metabólicas [ver Advertencias y precauciones (Cambios metabólicos)].

• Salpullido [ver Advertencias y precauciones (Salpullido)].

• Hipotensión ortostática [consulte Advertencias y precauciones (Hipotensión ortostática)].

• Caídas [consulte Advertencias y precauciones (Caídas)].

• Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis [ver Advertencias y precauciones (Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis)].

• Convulsiones [ver Advertencias y Precauciones (Convulsiones)].

• Disfagia [ver Advertencias y precauciones (Disfagia)].

• Hiperprolactinemia [ver Advertencias y precauciones (Hiperprolactinemia)].

• Potencial de deterioro cognitivo y motor [ver Advertencias y precauciones (Potencial para el deterioro cognitivo y motor)].

• Priapismo [ver Advertencias y precauciones (Priapismo)].

• Regulación de la temperatura corporal [ver Advertencias y precauciones (Regulación de la temperatura corporal)].

• Suicidio [ver Advertencias y precauciones (Suicidio)].

Experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los estudios clínicos en adultos de ziprasidona oral incluyeron aproximadamente 5700 pacientes y/o sujetos normales expuestos a una o más dosis de ziprasidona. De estos 5700, más de 4800 fueron pacientes que participaron en ensayos de eficacia de dosis múltiples, y su experiencia correspondía a aproximadamente 1831 pacientes-año. Estos pacientes incluyen: (1) 4331 pacientes que participaron en estudios de dosis múltiples, predominantemente en esquizofrenia, lo que representa aproximadamente 1698 años-paciente de exposición a fecha de 5 de febrero de 2000; y (2) 472 pacientes que participaron en estudios de manía bipolar, lo que representa aproximadamente 133 años-paciente de exposición. Otros 127 pacientes con trastorno bipolar participaron en un estudio de tratamiento de mantenimiento a largo plazo, lo que representa aproximadamente 74.7 pacientes-año de exposición a ziprasidona. Las condiciones y la duración del tratamiento con ziprasidona incluyeron estudios de etiqueta abierta y doble ciego, estudios en pacientes hospitalizados y ambulatorios, y exposición a corto y largo plazo.

Las frecuencias indicadas de reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, una reacción adversa emergente del tratamiento del tipo indicado. Se consideró que una reacción fue emergente si se producía por primera vez o empeoraba mientras se recibía el tratamiento después de la evaluación inicial.

Eventos adversos observados en estudios a corto plazo controlados con placebo con ziprasidona administrada por vía oral:

Los siguientes hallazgos se basan en los estudios previos a la comercialización a corto plazo controlados con placebo para esquizofrenia (un conjunto de dos estudios de dosis fija de 6 semanas y dos de 4 semanas) y manía bipolar (un conjunto de dos estudios de dosis flexible de 3 semanas) en los que ziprasidona se administró en dosis que oscilaban entre 10 y 200 mg/día.

Reacciones adversas comúnmente observadas en estudios controlados con placebo de corta duración: Las siguientes reacciones adversas fueron las más comúnmente observadas en asociación con el uso de ziprasidona (incidencia de 5% o mayor) y no observadas con una incidencia equivalente entre los pacientes tratados con placebo (incidencia de ziprasidona al menos dos veces superior a la de placebo):

Estudios en esquizofrenia (ver la tabla 11)

• Somnolencia

• Infección de las vías respiratorias

Estudios en bipolaridad (ver la tabla 12)

• Somnolencia

• Síntomas extrapiramidales que incluye los siguientes términos de reacción adversa: síndrome extrapiramidal, hipertonía, distonía, disquinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y espasmos. Ninguna de estas reacciones adversas se produjo individualmente con una incidencia mayor de 10% en estudios de manía bipolar

• Mareo que incluye mareos y vértigo

• Acatisia

• Visión anormal

• Astenia

• Vómitos

Esquizofrenia:

Reacciones adversas asociadas a la interrupción del tratamiento en estudios controlados con placebo a corto plazo con ziprasidona administrada por vía oral: Aproximadamente el 4.1% (29/702) de los pacientes tratados con ziprasidona en estudios a corto plazo controlados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con aproximadamente el 2.2% (6/273) con placebo. La reacción más común asociada con el abandono fue el salpullido incluyendo 7 abandonos por salpullido entre los pacientes con ziprasidona (1%) en comparación con ningún paciente con placebo [ver Advertencias y precauciones (8.9)].

Reacciones adversas con una incidencia de 2% o más entre los pacientes tratados con ziprasidona en estudios controlados con placebo por vía oral a corto plazo: La Tabla 11 enumera la incidencia, redondeada al porcentaje más próximo, de las reacciones adversas emergentes del tratamiento que se produjeron durante la terapia aguda (hasta 6 semanas) predominantemente en pacientes con esquizofrenia, incluyendo sólo aquellas reacciones que se produjeron en 2% o más de los pacientes tratados con ziprasidona y para las que la incidencia en pacientes tratados con ziprasidona fue mayor que la incidencia en pacientes tratados con placebo.

Tabla 11. Incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento en estudios controlados con placebo por vía oral a corto plazo - Esquizofrenia

* Síntomas extrapiramidales incluye los siguientes términos de reacciones adversas: síndrome extrapiramidal, hipertonía, distonía, discinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y espasmo muscular. Ninguna de estas reacciones adversas se produjo individualmente con una incidencia mayor de 5% en los estudios en esquizofrenia.

**Mareos incluye los términos de reacción adversa mareo y vértigo.

Dependencia de la dosis de las reacciones adversas en estudios a corto plazo, de dosis fija y controlados con placebo: Un análisis de dosis-respuesta en el grupo de 4 estudios de esquizofrenia reveló una aparente relación de las reacciones adversas con la dosis para las siguientes reacciones: astenia, hipotensión postural, anorexia, sequedad de boca, sialorrea, artralgia, ansiedad, mareos, distonía, hipertonía, somnolencia, temblor, rinitis, salpullido y visión anormal.

Síntomas extrapiramidales (SEP): La incidencia de SEP notificados (que incluían los términos de reacción adversa síndrome extrapiramidal, hipertonía, distonía, disquinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y espasmo muscular) en pacientes tratados con ziprasidona en los ensayos de esquizofrenia a corto plazo controlados con placebo fue de 14% frente a 8% con placebo. Los datos recogidos objetivamente en esos estudios sobre la Escala de Calificación de Simpson-Angus (en SEP) y la Escala de Acatisia de Barnes (en acatisia) no mostraron en general una diferencia entre ziprasidona y placebo.

Distonía:

Efecto de clase: Los pacientes susceptibles pueden presentar síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de los grupos musculares, durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen: espasmo de los músculos del cuello, que pueden progresar a opresión de la garganta, dificultad para deglutir, dificultad para respirar y/o protrusión lingual. Si bien estos síntomas pueden aparecer a dosis bajas, se presentan con mayor frecuencia y gravedad con los antipsicóticos de primera generación de alta potencia y a dosis más altas. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y en los grupos más jóvenes.

Cambios en los signos vitales: Ziprasidona se asocia a hipotensión ortostática [ver Advertencias y precauciones].

Cambios en los ECGs: Ziprasidona está asociada con un aumento del intervalo QTc [ver Advertencias y precauciones]. En los estudios de esquizofrenia, ziprasidona fue asociada con un incremento medio de la frecuencia cardiaca de 1.4 latidos por minuto, frente a una disminución de 0.2 latidos por minuto entre los pacientes tratados con placebo.

Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación previa a la comercialización de ziprasidona administrada por vía oral: A continuación sigue una lista de términos de COSTART que reflejan las reacciones adversas emergentes del tratamiento tal y como se definen en la introducción de la sección reacciones adversas informadas por los pacientes tratados con ziprasidona en estudios de esquizofrenia con dosis múltiples > 4 mg/día dentro de la base de datos de 3834 pacientes. Se incluyen todas las reacciones notificadas, excepto las que ya figuran en la Tabla 11 o en otra parte del etiquetado, aquellos términos de las reacciones que fueron muy generales como para no ser informados, las reacciones informadas sólo una vez y que no tuvieron una probabilidad substancial de ser peligrosos para la vida, las reacciones que son parte de la enfermedad que se está tratando o que son comunes de otro modo como las reacciones anteriores, y reacciones que no se considera que están relacionadas con el medicamento. Es importante enfatizar que, aunque las reacciones informadas ocurrieron durante el tratamiento con ziprasidona, no fueron necesariamente causadas por ésta.

Las reacciones adversas se clasifican a su vez por sistemas corporales y se enumeran por orden decreciente de frecuencia de acuerdo con las siguientes definiciones:

Frecuentes: reacciones adversas que se producen en al menos 1/100 pacientes (≥ 1.0% de los pacientes) (sólo aparecen en este listado las que no figuran ya en los resultados tabulados de los estudios controlados con placebo).

Poco frecuentes: reacciones adversas que se producen entre 1/100 y 1/1000 pacientes (en el 0.11.0% de los pacientes).

Raras: reacciones adversas que ocurren en menos de 1/1000 pacientes (< 0.1% de los pacientes).

Trastorno bipolar:

Tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos en adultos: Reacciones adversas asociadas a la interrupción del tratamiento en estudios controlados con placebo de corta duración

Aproximadamente el 6.5% (18/279) de los pacientes tratados con ziprasidona en estudios a corto plazo controlados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con aproximadamente el 3.7% (5/136) con placebo. Las reacciones más frecuentes asociadas al abandono en los pacientes tratados con ziprasidona fueron acatisia, ansiedad, depresión, mareos, distonía, salpullido y vómitos, con 2 abandonos en cada una de estas reacciones entre los pacientes tratados con ziprasidona (1%) en comparación con un paciente con placebo por cada una de las reacciones adversas de distonía y erupción cutánea (1%) y ningún paciente con placebo por las reacciones adversas restantes.

Reacciones adversas con una incidencia de 2% o más entre los pacientes tratados con ziprasidona en estudios controlados con placebo por vía oral de corto plazo

La Tabla 12 enumera la incidencia, redondeada al porcentaje más próximo, de las reacciones adversas emergentes del tratamiento que se produjeron durante la terapia aguda (hasta 3 semanas) en pacientes con manía bipolar, incluyendo sólo aquellas reacciones que se produjeron en el 2% o más de los pacientes tratados con ziprasidona y para los cuales la incidencia en los pacientes tratados con ziprasidona fue mayor que la incidencia en pacientes tratados con placebo.

Tabla 12. Incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento en estudios controlados con placebo por vía oral de corto plazo - episodios maníacos y mixtos asociados al trastorno bipolar

* Síntomas extrapiramidales incluyen los siguientes términos de reacciones adversas: síndrome extrapiramidal, hipertonía, distonía, discinesia, hipocinesia, temblor, parálisis y espasmo muscular. Ninguna de estas reacciones adversas se produjo individualmente con una incidencia mayor al 10% en los estudios de manía bipolar.

** Mareos incluye los términos de reacción adversa mareo y vértigo.

Las investigaciones en las interacciones en base al sexo no revelaron diferencias clínicamente significativas en la aparición de las reacciones adversas en base a este factor demográfico.

Experiencia posterior a la comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de ziprasidona. Debido a que estas reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Los informes de reacciones adversas no enumeradas anteriormente que se han recibido desde la introducción al mercado incluyen ocurrencias raras de lo siguiente: Trastornos cardíacos: Taquicardia, torsade de pointes (en presencia de múltiples factores confusos), [ver Advertencias y precauciones (Trastorno Bipolar I)]; Trastornos del aparato digestivo: Edema de lengua; Trastornos del aparato reproductor y mamas: Galactorrea, priapismo; Trastornos del sistema nervioso: Parálisis facial, síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico (solo o en combinación con medicamentos serotoninérgicos), disquinesia tardía; Trastornos psiquiátricos: Insomnio, manía/hipomanía, sonambulismo; Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacción alérgica (como dermatitis alérgica, angioedema, edema orofacial, urticaria), salpullido, Reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS); Trastornos del sistema urogenital: Enuresis, incontinencia urinaria; Trastornos vasculares: Hipotensión postural, síncope.

Comunicación de efectos adversos. Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a la línea de atención al cliente: (0800) 13737 o al email: farmacovigilancia@aspenlatam.com. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones con otros medicamentos: Las interacciones con otros medicamentos pueden ser farmacodinámicas (efectos farmacológicos combinados) o farmacocinéticas (alteración de los niveles plasmáticos). Los riesgos del uso de ziprasidona en combinación con otros medicamentos se han evaluado como se describe a continuación. Todos los estudios de interacciones se han realizado con ziprasidona oral. Basándose en el perfil farmacodinámico y farmacocinético de ziprasidona, podrían preverse posibles interacciones:

Vía metabólica: Aproximadamente dos tercios de ziprasidona se metabolizan mediante su reducción a través de una combinación de reducción química por glutatión y reducción enzimática por aldehído oxidasa. No hay ningún inhibidor o inductor clínicamente relevante conocido de aldehído oxidasa. Menos de un tercio de la depuración metabólica de ziprasidona es mediada por la oxidación catalizada por el citocromo P450.

Estudios in vitro: Un estudio de inhibición enzimática in vitro que utilizó microsomas hepáticos humanos demostró que ziprasidona tenía escaso efecto inhibidor sobre CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, y por lo tanto no interferiría con el metabolismo de los medicamentos metabolizados principalmente por estas enzimas. Hay un pequeño potencial de interacciones de otros medicamentos con ziprasidona por desplazamiento [ver Farmacología clínica].

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO:

Estudios clínicos:

Esquizofrenia: La eficacia de ziprasidona oral en el tratamiento de la esquizofrenia se evaluó en 5 estudios controlados con placebo, 4 ensayos a corto plazo (4 y 6 semanas) y un ensayo de mantenimiento. Todos los ensayos se realizaron en pacientes adultos hospitalizados, la mayoría de los cuales cumplían los criterios DSM III-R de esquizofrenia. Cada estudio incluía de 2 a 3 dosis fijas de ziprasidona, así como placebo. Cuatro de los 5 ensayos fueron capaces de distinguir ziprasidona del placebo; un estudio a corto plazo no lo hizo. Aunque se incluyó un único brazo de dosis fija de haloperidol como tratamiento comparativo en uno de los tres ensayos a corto plazo, este único estudio fue inadecuado para proporcionar una comparación confiable y válida de ziprasidona y haloperidol.

En estos estudios se utilizaron varios instrumentos para evaluar los signos y síntomas psiquiátricos. La Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS, por sus siglas en inglés) y la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS) son instrumentos de evaluación multicomponente de la psicopatología general, comúnmente utilizados para evaluar los efectos del tratamiento farmacológico en la esquizofrenia.

El grupo de síntomas psicóticos de la BPRS (desorganización conceptual, comportamiento alucinatorio, suspicacia y contenido inusual del pensamiento) se considera un subconjunto particularmente útil para la evaluación de pacientes esquizofrénicos con psicosis activa. Una segunda herramienta de evaluación ampliamente utilizada, la Escala de Impresión Clínica Global (CGI, por sus siglas en inglés), refleja la impresión de un observador capacitado y familiarizado con las manifestaciones de la esquizofrenia sobre el estado clínico general del paciente. Además, en uno de los ensayos se utilizó la Escala para la Evaluación de los Síntomas Negativos (SANS) para valorar los síntomas negativos.

A continuación se presentan los resultados de los ensayos con ziprasidona oral en la esquizofrenia:

• En un ensayo controlado con placebo de 4 semanas de duración (n = 139) en el que se compararon 2 dosis fijas de ziprasidona (20 y 60 mg dos veces al día) con placebo, sólo la dosis de 60 mg fue mayor al placebo en la puntuación total de la BPRS y en la puntuación de gravedad de la CGI. El grupo tratado con la dosis más alta no mostró superioridad frente al placebo en el grupo de síntomas psicóticos de la BPRS ni en la Escala para la Evaluación de los Síntomas Negativos (SANS).

• En un ensayo controlado con placebo de 6 semanas de duración (n = 302), que comparó dos dosis fijas de ziprasidona (40 y 80 mg dos veces al día) con placebo, ambos grupos de dosis fueron mayores al placebo en la puntuación total de la BPRS, en el grupo de síntomas psicóticos de la BPRS, en la puntuación de gravedad de la CGI y en las puntuaciones total y de la subescala de síntomas negativos de la PANSS. Aunque la dosis de 80 mg dos veces al día mostró un efecto numéricamente mayor que la de 40 mg dos veces al día, la diferencia no fue estadísticamente significativa.

• En otro ensayo controlado con placebo de 6 semanas (n = 419), que comparó tres dosis fijas de ziprasidona (20, 60 y 100 mg dos veces al día) con placebo, los tres grupos de dosis fueron mayores al placebo en la puntuación total de la PANSS, la puntuación total de la BPRS, el grupo de síntomas psicóticos de la BPRS y la puntuación de gravedad de la CGI. Solo el grupo que recibió 100 mg dos veces al día fue mayor al placebo en la subescala de síntomas negativos de la PANSS. No se observó una relación clara dosis-respuesta dentro del rango de dosis de 20 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día.

• En un ensayo controlado con placebo de 4 semanas de duración (n = 200) en el que se compararon 3 dosis fijas de ziprasidona (5, 20 y 40 mg dos veces al día), ninguno de los grupos de dosis fue estadísticamente mayor al placebo en ninguno de los resultados de interés.

• Se realizó un estudio en pacientes hospitalizados esquizofrénicos estables crónicos o subcrónicos (CGI-S < 5 al inicio del estudio) (n = 294) que habían estado hospitalizados durante no menos de dos meses. Después de 3 días de ensayo simple ciego con placebo, se asignó aleatoriamente a los sujetos a una de las 3 dosis fijas de ziprasidona (20 mg, 40 mg u 80 mg dos veces al día) o placebo y se observó si habían recaídas. Se observó a los pacientes ante signos de "recaída psicótica inminente", definida como una puntuación de empeoramiento en la CGI mayor a 6 (mucho peor o muchísimo peor) y/o puntuaciones superiores a 6 (moderadamente graves) en los ítems de hostilidad o falta de cooperación de la PANSS durante dos días consecutivos." Ziprasidona fue significativamente mayor al placebo en el tiempo hasta la recaída, sin diferencias significativas entre los distintos grupos de dosis. No había datos suficientes para examinar subconjuntos de población basados en la edad y etnia. El examen de los subconjuntos de población en función del sexo no reveló ninguna respuesta diferencial.

Trastorno Bipolar I (episodios agudos mixtos o maníacos y tratamiento de mantenimiento como complemento de litio o de valproato):

Episodios maníacos y mixtos agudos asociados al trastorno bipolar I: La eficacia de ziprasidona se estableció en 2 estudios de monoterapia de 3 semanas, doble ciego y controlados con placebo en pacientes que cumplían los criterios DSM-IV para el trastorno bipolar I, episodio maníaco o mixto con o sin rasgos psicóticos. Los principales instrumentos de calificación utilizados para evaluar los síntomas maníacos en estos ensayos fueron: (1) La Escala de Valoración de la Manía (MRS, por sus siglas en inglés), derivada de la versión modificada del Cuestionario para Trastornos Afectivos y Esquizofrenia - Versión de Cambio (SADS-CB), con los ítems agrupados en la subescala de Síndrome Maníaco (estado de ánimo elevado, menor necesidad de sueño, exceso de energía, actividad excesiva, grandiosidad), la subescala de Conducta e Ideación (irritabilidad, hiperactividad motora, habla acelerada, pensamientos acelerados, mal juicio), y el ítem de deterioro del juicio (falta de conciencia de enfermedad); y (2) la Escala de Impresión Clínica Global - Gravedad de la Enfermedad (CGI-S), que se utilizó para evaluar la relevancia clínica de la respuesta al tratamiento.

Los resultados de los ensayos con ziprasidona oral en adultos con trastorno bipolar I, episodio maníaco/mixto son los siguientes: en un ensayo controlado con placebo de 3 semanas de duración (n = 210), la dosis de ziprasidona fue de 40 mg dos veces al día el día 1 y de 80 mg dos veces al día el día 2. Se permitió la valoración dentro del rango de 40-80 mg dos veces al día (en incrementos de 20 mg dos veces al día) durante la duración del estudio. Ziprasidona fue significativamente más efectiva que el placebo en la reducción de la puntuación total MRS y la puntuación CGI-S. La dosis media diaria de ziprasidona en este estudio fue de 132 mg. En un segundo ensayo controlado con placebo de 3 semanas de duración (n = 205), la dosis de ziprasidona fue de 40 mg dos veces al día el día 1. Se permitió la valoración dentro del rango de 40-80 mg dos veces al día (en incrementos de 20 mg dos veces al día) durante la duración del estudio (a partir del día 2). Ziprasidona fue significativamente más efectiva que el placebo en la reducción de la puntuación total MRS y la puntuación CGI-S. La dosis media diaria de ziprasidona en este estudio fue de 112 mg.

Terapia de mantenimiento: La eficacia de ziprasidona como terapia coadyuvante de litio o valproato en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I se estableció en un ensayo controlado con placebo en pacientes que cumplían los criterios DSM-IV para el trastorno bipolar I. El ensayo incluyó a pacientes cuyo episodio más reciente fue maníaco o mixto, con o sin rasgos psicóticos. En la fase abierta del estudio, se requería que los pacientes estuvieran estabilizados con ziprasidona más litio o ácido valproico durante al menos 8 semanas para poder ser aleatorizados. En la fase de aleatorización doble ciego, los pacientes continuaron el tratamiento con litio o ácido valproico y fueron aleatorizados para recibir ya sea ziprasidona (administrada dos veces al día, con un total de 80 mg a 160 mg por día) o placebo. Por lo general, en la fase de mantenimiento, los pacientes continuaron con la misma dosis con la que se estabilizaron durante la fase de estabilización. El criterio de valoración primario en este estudio fue el tiempo hasta la recurrencia de un episodio del estado de ánimo (episodio maníaco, mixto o depresivo) que requiriera intervención, el cual se definió como cualquiera de los siguientes: interrupción debido a un episodio del estado de ánimo, intervención clínica por un episodio del estado de ánimo (por ejemplo, inicio de medicación u hospitalización), o puntuación de la Escala de Valoración de Manía ≥ 18 o una puntuación MADRS ≥ 18 (en 2 evaluaciones consecutivas no separadas por más de 10 días). Un total de 584 sujetos fueron tratados durante el período de estabilización en abierto. Durante el período de aleatorización doble ciego, 127 sujetos fueron tratados con ziprasidona y 112 sujetos fueron tratados con placebo. Ziprasidona fue superior al placebo en prolongar el tiempo hasta la recurrencia de un episodio del estado de ánimo. Los tipos de recaída observados incluían episodios depresivos, maníacos y mixtos. Los episodios depresivos, maníacos y mixtos constituyeron el 53%, 34% y 13%, respectivamente, del número total de recaídas observadas en el estudio.

Tratamiento de la agitación aguda en la esquizofrenia: La eficacia de ziprasidona por vía intramuscular en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos con agitación se estableció en dos ensayos doble ciego a corto plazo de sujetos esquizofrénicos que los investigadores consideraron como "agudamente agitados" y que necesitaban medicación antipsicótica intramuscular (IM). Además, los pacientes debían tener una puntuación igual o mayor de 3 en al menos 3 de los siguientes ítems de la PANSS: ansiedad, tensión, hostilidad y excitación. La eficacia se evaluó mediante el análisis del área bajo la curva (ABC) de la Escala de Valoración de la Actividad Conductual (BARS) y la Valoración de la Gravedad de la Impresión Clínica Global (CGI). La BARS (Escala de Agitación Aguda de Barnes) es una escala de siete puntos, con puntuaciones que van desde 1 (difícil de despertar o imposible) hasta 7 (violento, requiere contención física). Las puntuaciones basales de los pacientes en BARS fueron en su mayoría de 5 (signos de actividad manifiesta [física o verbal], se calma con instrucciones) y, según lo determinado por los investigadores, mostraban un grado de agitación que justificaba la administración de tratamiento intramuscular. Se observó que había pocos pacientes con puntuaciones superiores a 5 en BARS, ya que los pacientes más gravemente agitados, en general, no podían otorgar su consentimiento informado para participar en los ensayos clínicos previos a la comercialización.

Ambos estudios compararon dosis más altas de ziprasidona intramuscular con una dosis de control de 2 mg. En un estudio, la dosis más alta fue de 20 mg, que podía administrarse hasta 4 veces en las 24 horas del estudio, con rangos entre dosis no menores de 4 horas. En el otro estudio, la dosis más alta fue de 10 mg, que podía administrarse hasta 4 veces en las 24 horas del estudio, con rangos entre dosis no menores de 2 horas.

Farmacología clínica:

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de ziprasidona en el tratamiento de las indicaciones enumeradas podría estar mediado por una combinación del antagonismo de dopamina de tipo 2 (D2) y de serotonina tipo 2 (5HT2).

Farmacodinámica: Ziprasidona se une con una afinidad relativamente alta a los receptores de dopamina D2 y D3, serotonina 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D y α1-adrenérgicos (Kis de 4.8, 7.2, 0.4, 1.3, 3.4, 2 y 10 μM, respectivamente), y con una afinidad moderada al receptor de histamina H1 (Ki = 47 μM). Ziprasidona es un antagonista de los receptores D2, 5HT2A y 5HT1D, y un agonista del receptor 5HT1A.

Ziprasidona inhibió la recaptación sináptica de serotonina y norepinefrina. No se observó afinidad apreciable por otros receptores o sitios de unión analizados, incluyendo el receptor colinérgico muscarínico (IC50 > 1 μM).

Farmacocinética:

Farmacocinética oral: La actividad de ziprasidona se debe principalmente al fármaco principal. La farmacocinética de dosis múltiples de ziprasidona es proporcional a la dosis dentro del rango de dosis clínica propuesta, y la acumulación de ziprasidona es predecible con dosis múltiples. Ziprasidona se elimina principalmente por metabolismo hepático, con una vida media terminal de alrededor de 7 horas dentro del rango de dosis clínica propuesta. Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan entre uno y tres días después de la administración. El aclaramiento sistémico aparente medio es de 7.5 mL/min/kg. No es probable que ziprasidona interfiera en el metabolismo de medicamentos metabolizados por enzimas del citocromo P450.

Absorción: Ziprasidona se absorbe bien luego de la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 6 a 8 horas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg en condiciones de alimentación es de aproximadamente 60%. La absorción de ziprasidona aumenta hasta dos veces con la presencia de alimentos.

Distribución: Ziprasidona tiene un volumen aparente medio de distribución de 1.5 L/kg. La unión a proteínas plasmáticas es mayor al 99%, uniéndose primariamente a la albúmina y a la a1 ácidoglicoproteína. La unión a las proteínas plasmáticas in vitro de ziprasidona no fue alterada por warfarina o propanolol, dos medicamentos altamente unidos a proteínas, tampoco ziprasidona alteró la unión de estos medicamentos en el plasma humano. Por lo tanto, el potencial de interacciones medicamentosas con ziprasidona debido al desplazamiento es mínimo.

Metabolismo y eliminación: Ziprasidona tiene un extenso metabolismo después de su administración oral, con sólo una pequeña cantidad excretada en la orina (< 1%) o en las heces (< 4%) como medicamento sin cambios.

Ziprasidona es eliminada principalmente por tres vías metabólicas con la formación de cuatro metabolitos circulantes principales: sulfóxido de benzisotiazol (SB), sulfona de SB, sulfóxido de ziprasidona y S-metil-dihidroziprasidona. Aproximadamente el 20% de la dosis es excretada en la orina, y cerca del 66% es eliminada en las heces.

Ziprasidona sin cambios representa alrededor de 44% del total de material farmacológico en suero. Estudios in vitro en los que se utilizó fracciones subcelulares de hígado humano indican que S-metildihidroziprasidona se genera en dos pasos. Estos estudios indican que la reacción de reducción es mediada por la aldehído oxidasa y la consiguiente metilación por medio de la tiol metil transferasa. Los estudios in vitro que utilizan microsomas de hígado humano y enzimas recombinantes indican que CYP3A4 es el principal CYP que contribuye con el metabolismo oxidativo de ziprasidona. CYP1A2 puede contribuir con una extensión mucho menor. Con base a la abundancia in vivo de metabolitos excretados, menos de un tercio de la depuración metabólica de ziprasidona es mediada por el citocromo P450 catalizado por la oxidación y aproximadamente dos tercios a través del aldehído oxidasa. No se cuenta con inhibidores o inductores clínicamente relevantes del aldehído oxidasa.

PRECAUCIONES:

Información de asesoramiento al paciente: Recomendar al paciente que lea el prospecto aprobado por la FDA (Información para el paciente).

Información sobre la administración de cápsulas: Recomendar a los pacientes que tomen las cápsulas de ZELDOX® enteras. No abra, triture ni mastique las cápsulas. Indique a los pacientes que tomen las cápsulas de ZELDOX® con alimentos para una absorción óptima. La absorción de ziprasidona aumenta hasta el doble en presencia de alimentos [ver Posología y administración (Información sobre la administración de ZELDOX® cápsulas), Interacciones con otros medicamentos y Farmacología clínica (Dependencia).

Prolongación del intervalo QTc: Recomendar a los pacientes que informen a sus profesionales de la salud de lo siguiente: Antecedentes de prolongación del intervalo QT; infarto agudo de miocardio reciente; insuficiencia cardiaca no compensada; prescripción de otros medicamentos que hayan demostrado prolongación del intervalo QT; riesgo de anomalías electrolíticas significativas; y antecedentes de arritmia cardiaca [ver Contraindicaciones (Prolongación del intervalo QT) y Advertencias y precauciones (Prolongación del QT y riesgo de muerte súbita)].

Instruir a los pacientes para que informen de la aparición de cualquier condición que les ponga en riesgo de alteraciones electrolíticas significativas, hipopotasemia en particular, incluyendo pero no limitándose al inicio de un tratamiento diurético o diarrea prolongada. Además, indique a los pacientes que informen al médico de síntomas como mareos, palpitaciones o síncope [ver Advertencias y precauciones (Prolongación del QT y riesgo de muerte súbita)].

Síndrome serotoninérgico: Advertir a los pacientes sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico, particularmente con el uso concomitante de ZELDOX® con otros medicamentos serotoninérgicos, incluyendo ISRS, IRSN, triptanes, antidepresivos tricíclicos, opioides, litio, triptófano, buspirona, anfetaminas, Hierba de San Juan, y con medicamentos que alteran el metabolismo de serotonina (en particular, IMAO, que incluyen los destinados a tratar trastornos psiquiátricos y también otros, como linezolid). Indique a los pacientes que se pongan en contacto con su médico o acudan a emergencias si presentan signos o síntomas del síndrome serotoninérgico [ver Contraindicaciones, Advertencias y precauciones, Interacción con otros medicamentos].

Reacciones adversas cutáneas graves: Indique a los pacientes que informen a su médico lo antes posible de cualquier signo o síntoma que pueda estar asociado con una reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) o con reacciones adversas cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson [ver Advertencias y precauciones].

Embarazo: Recomendar a las mujeres embarazadas que informen a su médico si se quedan embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con ZELDOX®. Advertir a los pacientes que ZELDOX® puede causar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia (agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastorno de la alimentación) en un recién nacido. Recomendar a las pacientes que existe un registro de exposición durante el embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a ZELDOX® durante el embarazo [ver Uso en poblaciones específicas].

Lactancia: Recomendar a las mujeres en periodo de lactancia que utilicen ZELDOX® que vigilen a los lactantes por si presentan sedación excesiva, irritabilidad, alimentación deficiente y síntomas extrapiramidales (temblores y movimientos musculares anormales) y que acudan al médico si observan estos signos [ver Uso en poblaciones específicas].

Infertilidad: Recomendar a las mujeres con potencial reproductivo que ZELDOX® puede perjudicar la fertilidad debido a un aumento de los niveles séricos de prolactina. Los efectos sobre la fertilidad son reversibles [ver Advertencias y precauciones y Uso en poblaciones específicas].

ASPEN LABS S.A. de C.V. MÉXICO

Fecha de revisión del texto: 30 de marzo del 2020

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones:

Mortalidad aumentada en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia:

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que tomaban medicamentos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con medicamentos de entre 1.6 y 1.7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con medicamento fue de aproximadamente el 4.5%, en comparación con una tasa de aproximadamente el 2.6% en el grupo placebo.

Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de los fallecimientos parecían ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía). ZELDOX® no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con la demencia. [ver el recuadro de Advertencias y precauciones (Reacciones adversas cerebrovasculares, incluido accidente cerebrovascular, en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia)].

Reacciones adversas cerebrovasculares, incluido accidente cerebrovascular, en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia:

En los ensayos controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con demencia, los pacientes asignados al azar a risperidona, aripiprazol y olanzapina tuvieron una mayor incidencia de accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio, incluido accidente cerebrovascular fatal. ZELDOX® no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia [ver el recuadro de Advertencias y precauciones (Mortalidad aumentada en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia)].

Prolongación del QT y riesgo de muerte súbita: Se debe evitar el uso de ziprasidona en combinación con otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc [ver Contraindicaciones (Prolongación del intervalo QT) e Interacciones con otros medicamentos (Interacciones farmacocinéticas)]. Adicionalmente, los médicos deben estar alertas a la identificación de otros medicamentos que han sido observadas consistentemente y que prologan el intervalo QTc. Dichos medicamentos no deben ser prescritos con ziprasidona. Asimismo, se debe evitar la ziprasidona en pacientes con síndrome de QT prolongado congénito y en pacientes con una historia de arritmias cardíacas [ver Contraindicaciones (Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)].

Se realizó un estudio que comparaba directamente el efecto de prolongación del intervalo QT/QTc de ziprasidona oral con varios otros medicamentos efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes voluntarios. En la primera fase del estudio, se obtuvieron ECG en el momento de concentración plasmática máxima cuando se administró el medicamento como agente único. En la segunda fase del estudio, se obtuvieron ECG en el momento de concentración plasmática máxima mientras se coadministró el medicamento con un inhibidor del metabolismo CYP4503A4 del medicamento.

En la primera fase del estudio, se calculó el cambio medio en QTc desde el valor inicial para cada medicamento, usando una corrección basada en muestras que elimina el efecto del ritmo cardiaco en el intervalo QT. El incremento promedio del intervalo QTc desde el valor inicial en el caso de ziprasidona se encontró en el rango de aproximadamente entre 9 y 14 mseg más que en el caso de los cuatro medicamentos de comparación (risperidona, olanzapina, quetiapina y haloperidol), pero fue aproximadamente 14 mseg menor que la prolongación observada para tioridazina.

En la segunda fase del estudio, el efecto de ziprasidona sobre la longitud del intervalo QTc no se incrementó por la presencia de un inhibidor metabólico (ketoconazol 200 mg dos veces al día).

En estudios controlados con placebo en adultos, ziprasidona oral incrementó el intervalo QTc en comparación con el placebo en aproximadamente 10 mseg en la dosis diaria más alta recomendada de 160 mg. En estudios clínicos con ziprasidona oral, los electrocardiogramas de 2/2988 (0.06%) pacientes que recibieron ZELDOX® y 1/440 (0.23%) pacientes que recibieron placebo revelaron intervalos QTc superiores al umbral potencialmente relevante desde el punto de vista clínico de 500 mseg. En los pacientes tratados con ziprasidona, ninguno de los casos sugirió un papel de ziprasidona. Un paciente tenía antecedentes de QTc prolongado y una medición en las pruebas de exploración de 489 mseg; el QTc fue de 503 mseg durante el tratamiento con ziprasidona. El otro paciente tenía un QTc de 391 mseg al final del tratamiento con ziprasidona y al cambiar a tioridazina experimentó mediciones de QTc de 518 y 593 mseg.

Algunos medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc han sido asociados con la aparición de torsade de pointes y con muerte súbita inexplicada. La relación de la prolongación del intervalo QT con torsade de pointes es más clara en el caso de incrementos mayores (20 mseg y mayores), pero es posible que prolongaciones más pequeñas del intervalo QT/QTc pueden aumentar también el riesgo, o incrementarlo en individuos susceptibles. Aunque no se ha observado que torsade de pointes esté asociada con el uso de ziprasidona en estudios de precomercialización y la experiencia es demasiado limitada para descartar un riesgo mayor, ha habido reportes poscomercialización poco frecuentes (en presencia de múltiples factores de confusión) [ver Reacciones adversas].

Como con otros medicamentos antipsicóticos y placebo, se han reportado muertes súbitas inexplicadas en pacientes que ingerían ziprasidona en dosis recomendadas. La experiencia de precomercialización con ziprasidona no reveló un riesgo excesivo de mortalidad para ziprasidona en comparación con otros medicamentos antipsicóticos o placebo, pero el grado de exposición fue limitado, especialmente para los medicamentos usados como controles activos y placebo. No obstante, la mayor prolongación de la longitud de QTc de ziprasidona en comparación con otros medicamentos antipsicóticos plantea la posibilidad de que el riesgo de muerte súbita sea mayor con ziprasidona que con otros medicamentos disponibles para el tratamiento de la esquizofrenia. Es necesario considerar esta posibilidad para decidir entre los medicamentos alternativos [ver Indicaciones y uso].

Ciertas circunstancias pueden aumentar el riesgo de aparición de torsade de pointes y/o muerte súbita en asociación con el uso de medicamentos que prolongan el intervalo QTc, que incluye (1) bradicardia; (2) hipocalemia o hipomagnesemia; (3) uso concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc; y (4) presencia de prolongación congénita del intervalo QT.

Se recomienda que a los pacientes en tratamiento con ziprasidona que presenten riesgo de alteraciones electrolíticas significativas, hipocalemia en particular, tengan mediciones de potasio y magnesio sérico basales. La hipocalemia (y/o hipomagnesemia) puede incrementar el riesgo de prolongación de QT y arritmia. La hipocalemia puede deberse al tratamiento con diuréticos, diarrea y otras causas. Los pacientes con bajo potasio y/o magnesio sérico deben tener reservas de estos electrolitos antes de proceder con el tratamiento. Es fundamental monitorear periódicamente los electrolitos séricos en pacientes para los que se introduce la terapia diurética durante el tratamiento con ziprasidona.

Los intervalos de QTc prolongados constantemente también pueden incrementar el riesgo de una mayor prolongación y arritmia, pero no está claro que las medidas de ECG en los chequeos de rutina sean efectivas para la detección en dichos pacientes. Más bien, se debe evitar el uso de ziprasidona en pacientes con historia de enfermedad cardiovascular importante, por ejemplo, prolongación del intervalo QT, infarto agudo de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca no compensada o arritmia cardiaca. Se debe suspender ziprasidona e en pacientes que tengan mediciones de QTc persistentes > 500 mseg.

En pacientes que reciben ziprasidona y que experimenten síntomas que podrían indicar la aparición de torsade de pointes, por ejemplo, mareos, palpitaciones o síncope, el prescriptor debe iniciar una evaluación adicional, por ejemplo, puede ser útil el monitoreo Holter.

Síndrome serotoninérgico: Ziprasidona puede desencadenar el síndrome serotoninérgico, una afección potencialmente fatal. El riesgo aumenta con el uso concomitante de otros medicamentos serotoninérgicos (incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), triptanes, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, tramadol, meperidina, metadona, litio, triptófano, buspirona, anfetaminas y hierba de San Juan) y con medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina, es decir inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) [ver Contraindicaciones, Reacciones adversas, Interacciones con otros medicamentos].

Los signos y síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autónoma (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, rubor, hipertermia), síntomas neuromusculares (por ejemplo, temblor, rigidez, mioclonías, hiperreflexia, incoordinación), convulsiones y síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea).

El uso concomitante de ZELDOX® con IMAOs está contraindicado. Además, no iniciar el tratamiento con ZELDOX® en pacientes que estén siendo tratado con IMAOs como linezolid o azul de metileno intravenoso. Si es necesario iniciar un tratamiento con un IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso en un paciente que toma ZELDOX®, interrumpa ZELDOX® antes de iniciar el tratamiento con el IMAO [ver Contraindicaciones, Interacciones con otros medicamentos].

Monitorizar a todos los pacientes que toman ZELDOX® por la aparición de síndrome serotoninérgico. Interrumpir inmediatamente el tratamiento con ZELDOX® y con cualquier agente serotoninérgico concomitante si aparecen los síntomas mencionados e iniciar un tratamiento sintomático de apoyo. Si el uso concomitante de ZELDOX® con otros medicamentos serotoninérgicos está clínicamente justificado, informe a los pacientes del mayor riesgo de síndrome serotoninérgico y vigile la aparición de síntomas.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): Se ha reportado un complejo de síntomas potencialmente fatales, algunas veces llamado Síndrome neuroléptico maligno (SNM), en asociación con la administración de medicamentos antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencias de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardiaca). Signos adicionales pueden ser creatinina fosfoquinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

La evaluación del diagnóstico de los pacientes con este síndrome es complicada. Al llegar a un diagnóstico, es importante excluir los casos donde la presentación clínica incluya tanto una enfermedad médica seria (por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) como signos y síntomas extrapiramidales (SEP) no tratados o tratados inapropiadamente. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial son la toxicidad anticolinérgica central, hipertermia, fiebre por el medicamento y patología primaria del sistema nervioso central (SNC).

El manejo del SNM debe incluir: (1) suspensión inmediata de los medicamentos antipsicóticos y otros medicamentos no esenciales para la terapia concurrente; (2) tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico; y (3) tratamiento de cualquiera de los problemas médicos serios concomitante para los que están disponibles tratamientos específicos. No hay un acuerdo general sobre regímenes de tratamiento farmacológicos específicos para el SNM.

Si un paciente requiere tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de recuperarse del SNM, se debe considerar cuidadosamente la reintroducción potencial de la terapia farmacológica. El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente, puesto que se han reportado recurrencias del SNM.

Reacciones adversas cutáneas graves:

Reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS): Se ha informado una reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) ante la exposición a ziprasidona. El síndrome DRESS consiste en una combinación de tres o más de los siguientes síntomas: reacción cutánea (como erupción o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre, linfadenopatía y una o más complicaciones sistémicas, tal como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y pericarditis. El síndrome DRESS a veces puede ser fatal. Interrumpa la administración de ziprasidona si hay sospechas de DRESS.

Otras reacciones adversas cutáneas graves: Se han notificado otras reacciones adversas cutáneas graves, tal como el síndrome de Stevens-Johnson, con la exposición a ziprasidona. Las reacciones adversas cutáneas graves son a veces fatales. Interrumpa la administración de ziprasidona si hay sospechas de reacciones adversas cutáneas graves.

Disquinesia tardía: Un síndrome de movimientos disquinésicos involuntarios potencialmente irreversibles puede desarrollarse en pacientes que están en tratamiento con medicamentos antipsicóticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser más alta entre las personas de edad avanzada, especialmente entre mujeres de edad avanzada, es imposible depender de las estimaciones de prevalencia para predecir, al inicio del tratamiento antipsicótico, qué pacientes son más propensos a desarrollar el síndrome. Se desconoce si los medicamentos antipsicóticos difieren en su potencial para causar disquinesia tardía.

Se cree que el riesgo de desarrollar disquinesia tardía y la probabilidad de que se torne irreversible aumenten a medida que se incremente la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total de los medicamentos antipsicóticos administrados al paciente. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque es menos común, después de periodos de tratamiento relativamente cortos en dosis bajas.

No existe tratamiento conocido para casos establecidos de disquinesia tardía, aunque el síndrome puede remitir, parcial o totalmente, si se retira el tratamiento antipsicótico. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico, por sí mismo, puede eliminar (o eliminar parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y, por consiguiente, puede ocultar posiblemente el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la eliminación sintomática sobre el curso a largo plazo del síndrome.

Dadas estas consideraciones, se debe prescribir ziprasidona de tal manera que tenga más probabilidades de minimizar la aparición de disquinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico debe reservarse, por lo general, para pacientes que padecen de una enfermedad crónica que (1) es conocido que responden a los medicamentos antipsicóticos y (2) para quienes no estén a disposición o no sean apropiados los tratamientos alternativos, igualmente efectivos, pero potencialmente menos perjudiciales. En pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis menor y la duración más corta de tratamiento que produzca una respuesta clínica satisfactoria Se debe volver a reconsiderar periódicamente la necesidad de un tratamiento continuo.

Si aparecen signos y síntomas de disquinesia tardía en un paciente con tratamiento de ziprasidona, se debe considerar la suspensión del medicamento. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con ziprasidona, a pesar de la presencia del síndrome.

Cambios metabólicos: Los medicamentos antipsicóticos atípicos han sido asociados con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo cardiovascular/cerebrovascular. Estos cambios metabólicos incluyen hiperglucemia, dislipidemia y aumento del peso corporal. Aunque todos los medicamentos en la clase han mostrado producir algunos cambios metabólicos, cada medicamento tiene su propio perfil de riesgo específico.

Hiperglucemia y diabetes mellitus: Se han reportado hiperglucemia y diabetes mellitus, en algunos casos, extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Ha habido unos pocos informes de hiperglucemia o diabetes en pacientes tratados con ZELDOX®. Aunque pocos pacientes han sido tratados con ZELDOX®, no se sabe si esta experiencia más limitada es la única razón de la escasez de dichos reportes. La evaluación de la relación entre el uso de un antipsicótico atípico y las anormalidades de glucosa se complica por la posibilidad de un mayor riesgo de antecedentes de diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia y la incidencia cada vez mayor de diabetes mellitus en la población general. Dadas estas variables de confusión, la relación entre el uso de un antipsicótico atípico y las reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia no se entiende completamente. No se dispone de estimaciones exactas de riesgos de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.

Los pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que comienzan tratamiento con antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados en forma regular para detectar un empeoramiento del control de glucosa. Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, historias familiares de diabetes) que inician tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a análisis de glucosa en sangre al inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Cualquier paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe ser monitoreados para detectar síntomas de hiperglucemia, incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollen síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia desapareció cuando se suspendió el antipsicótico atípico; sin embargo, algunos pacientes necesitaron continuar con el tratamiento antidiabético a pesar de la suspensión del medicamento sospechoso.

En las tablas 1-4 se presentan datos agrupados de estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia y trastorno bipolar. Obsérvese que para los estudios de dosis flexibles tanto en esquizofrenia como en trastorno bipolar, cada sujeto se clasifica como que ha recibido una dosis baja (20-40 mg dos veces al día) o alta (60- 80 mg dos veces al día) basándose en la dosis diaria modal del paciente. En las tablas que muestran cambios categóricos, los porcentajes (columna %) se calculan como 100x(n/N).

Tabla 1. Cambio medio de glucosa* desde el valor inicial en estudios de monoterapia oral con ziprasidona a corto plazo (hasta 6 semanas), controlados con placebo y de dosis fija, en pacientes adultos con esquizofrenia

* Mediciones de glucosa "aleatorias" - estado de ayuno/no ayuno desconocido.

Tabla 2. Cambios categóricos de glucosa* en estudios de monoterapia oral de ziprasidona a corto plazo (hasta 6 semanas), controlados con placebo, de dosis fija, en pacientes adultos con esquizofrenia

* Mediciones de glucosa "aleatorias" - estado de ayuno/no ayuno desconocido.

En estudios a largo plazo (al menos 1 año), controlados con placebo y de dosis flexible en esquizofrenia, el cambio medio desde el inicio en glucosa aleatoria para ziprasidona 20-40 mg dos veces al día fue de -3.4 mg/dL (N = 122); para ziprasidona 60-80 mg dos veces al día fue de +1.3 mg/dL (N = 10); y para placebo fue de +0.3 mg/dL (N = 71).

Tabla 3. Cambio medio de glucosa* desde el valor inicial en estudios de monoterapia oral con ziprasidona a corto plazo (hasta 6 semanas), controlados con placebo y de dosis flexible, en pacientes adultos con trastorno bipolar

* Ayuno.

Tabla 4. Cambios categóricos de glucosa* en estudios de monoterapia oral con ziprasidona a corto plazo (hasta 6 semanas), controlados con placebo, de dosis flexible, en pacientes adultos con trastorno bipolar

* Ayuno.

Dislipidemia: Se han observado reacciones adversas en los lípidos en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. En las tablas 5-8 se presentan datos agrupados de estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia y trastorno bipolar.

Tabla 5. Cambio medio de lípidos* desde el valor inicial en estudios de monoterapia oral con ziprasidona a corto plazo (hasta 6 semanas), controlados con placebo y de dosis fija en pacientes adultos con esquizofrenia

* Mediciones "aleatorias" de lípidos, estado de ayuno/no ayuno desconocido.

Tabla 6. Cambios categóricos de lípidos* en estudios de monoterapia oral de ziprasidona a corto plazo (hasta 6 semanas), controlados con placebo, de dosis fija, en pacientes adultos con esquizofrenia

* Mediciones "aleatorias" de lípidos, estado de ayuno/no ayuno desconocido.

En estudios a largo plazo (al menos 1 año), controlados con placebo y de dosis flexible en esquizofrenia, el cambio medio desde el valor inicial en triglicéridos aleatorios para ziprasidona 2040 mg dos veces al día fue de +26.3 mg/dL (N = 15); para ziprasidona 60-80 mg dos veces al día fue de -39.3 mg/dL (N = 10); y para placebo fue de +12.9 mg/dL (N = 9). En estudios a largo plazo (al menos 1 año), controlados con placebo y de dosis flexible en esquizofrenia, el cambio medio desde el valor inicial en el colesterol total aleatorio para ziprasidona 20-40 mg dos veces al día fue de +2.5 mg/dL (N = 14); para ziprasidona 60-80 mg dos veces al día fue de -19.7 mg/dL (N = 10); y para placebo fue de -28.0 mg/dL (N = 9).

Tabla 7. Cambio medio de lípidos* desde el valor inicial en estudios de monoterapia oral con ziprasidona a corto plazo (hasta 6 semanas), controlados con placebo y de dosis flexible en pacientes adultos con trastorno bipolar

* Ayuno.

Tabla 8. Cambios categóricos en lípidos* en estudios de monoterapia oral con ziprasidona a corto plazo (hasta 6 semanas), controlados con placebo y de dosis flexible en pacientes adultos con trastorno bipolar

* Ayuno.

Aumento de peso: Se ha observado aumento de peso con el uso de antipsicóticos atípicos. Se recomienda controlar el peso. En las tablas 9-10 se presentan datos agrupados de estudios a corto plazo controlados con placebo en esquizofrenia y trastorno bipolar.

Tabla 9. Cambios medios de peso en estudios de monoterapia oral con ziprasidona a corto plazo (hasta 6 semanas), controlados con placebo y de dosis fija en pacientes adultos con esquizofrenia

En estudios a largo plazo (al menos 1 año), controlados con placebo y de dosis flexible en esquizofrenia, el cambio medio respecto al peso desde el valor inicial para ziprasidona 20-40 mg dos veces al día fue de -2.3 kg (N = 124); para ziprasidona 60-80 mg dos veces al día fue de +2.5 kg (N = 10); y para placebo fue de -2.9 kg (N = 72). En los mismos estudios a largo plazo, la proporción de sujetos con un aumento de peso ≥7% desde el valor inicial para ziprasidona 20-40 mg dos veces al día fue de 5.6% (N = 124); para ziprasidona 60-80 mg dos veces al día fue de 20.0% (N = 10), y para placebo fue de 5.6% (N = 72). En un estudio a largo plazo (al menos 1 año), controlado con placebo y de dosis fija en esquizofrenia, el cambio medio desde el valor inicial del peso para ziprasidona 20 mg dos veces al día fue de -2.6 kg (N = 72); para ziprasidona 40 mg dos veces al día fue de -3.3 kg (N = 69); para ziprasidona 80 mg dos veces al día fue de -2.8 kg (N = 70) y para placebo fue de -3.8 kg (N = 70). En el mismo estudio de esquizofrenia a dosis fijas a largo plazo, la proporción de sujetos con un aumento de peso ≥ 7% desde el valor inicial para ziprasidona 20 mg dos veces al día fue de 5.6% (N = 72); para ziprasidona 40 mg dos veces al día fue de 2.9% (N = 69); para ziprasidona 80 mg dos veces al día fue de 5.7% (N = 70) y para placebo fue de 2.9% (N = 70).

Tabla 10. Resumen del cambio de peso en estudios de monoterapia oral con ziprasidona a corto plazo (hasta 6 semanas), controlados con placebo y de dosis flexible en pacientes adultos con trastorno bipolar

* Nótese que en el grupo de dosis alta, había 2 sujetos con dosis total diaria modal de 200 mg y 1 sujeto con dosis total diaria modal de 100 mg.

Esquizofrenia: Se compararon las proporciones de pacientes que cumplían un criterio de aumento de peso ≥ 7% del peso corporal en un conjunto de cuatro estudios clínicos de esquizofrenia controlados con placebo de 4 y 6 semanas de duración, lo que reveló una incidencia de aumento de peso significativamente mayor desde el punto de vista estadístico para ziprasidona (10%) en comparación con el placebo (4%). Se observó un aumento de peso medio de 0.5 kg en los pacientes tratados con ziprasidona, frente a ningún cambio de peso medio en los pacientes tratados con placebo. En este conjunto de estudios clínicos, se informó aumento de peso como reacción adversa en el 0.4% y en el 0.4% de pacientes con ziprasidona y placebo, respectivamente. Durante el tratamiento a largo plazo con ziprasidona, una categorización de los pacientes al inicio del tratamiento en función del índice de masa corporal (IMC) reveló el mayor aumento de peso medio y la mayor incidencia de aumento de peso clínicamente significativo (> 7% del peso corporal) en pacientes con IMC bajo (< 23) en comparación con pacientes normales (23-27) o con sobrepeso (> 27). Hubo un aumento medio de peso de 1.4 kg en los pacientes con un IMC inicial "bajo", ningún cambio medio en los pacientes con un IMC "normal" y una pérdida media de peso de 1.3 kg en los pacientes que entraron en el programa con un IMC "alto".

Trastorno bipolar: Durante un estudio bipolar de mantenimiento de 6 meses controlado con placebo en adultos con ziprasidona como complemento a litio o valproato, la incidencia de aumento de peso clínicamente significativo (≥ 7% del peso corporal) durante el periodo doble ciego fue de 5.6% tanto para el grupo de tratamiento con ziprasidona como para el grupo de tratamiento con placebo que completaron los 6 meses de observación por recaída. La interpretación de estos hallazgos debe tomar en consideración que solamente ingresaron a la fase doble ciego del estudio los pacientes que toleraron de manera adecuada ziprasidona, y que hubo abandonos sustanciales durante la fase de etiqueta abierta.

Salpullido: En estudios de precomercialización con ziprasidona, aproximadamente 5% de los pacientes presentaron sarpullido y/o urticaria, con la suspensión del tratamiento en casi un sexto de estos casos. La aparición de sarpullido se relacionó a la dosis de ziprasidona, aunque el hallazgo podía explicarse también por el tiempo de mayor exposición en pacientes con dosis más altas. Varios pacientes con sarpullido presentaron signos y síntomas de la enfermedad sistémica asociada, por ejemplo: recuento de leucocitos elevados. La mayoría de los pacientes mejoraron inmediatamente con un tratamiento adyuvante con antihistamínicos o esteroides y/o al suspender ziprasidona, y se reportó que todos los pacientes que experimentaban estas reacciones se recuperaron completamente. Con la aparición de sarpullido para el cual no se puede identificar una etiología alternativa, se debe suspender ziprasidona.

Hipotensión ortostática: Ziprasidona puede inducir hipotensión ortostática asociada con mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período inicial del ajuste de la dosis, reflejando probablemente sus propiedades antagonistas α1-adrenérgicas. Se reportó síncope en 0.6% de los pacientes tratados con ziprasidona.

Ziprasidona debe usarse con particular cuidado en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o cardiopatía isquémica, deficiencia cardiaca o anormalidades de conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predispondrían a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos).

Caídas: Los medicamentos antipsicóticos (que incluyen ZELDOX®) pueden causar somnolencia, hipotensión postural e inestabilidad motora y sensorial, lo que podría provocar caídas y, en consecuencia, fracturas u otras lesiones. En el caso de pacientes con enfermedades, afecciones o medicamentos que podrían exacerbar estos efectos, completar evaluaciones del riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y de forma recurrente para los pacientes con terapia antipsicótica a largo plazo.

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis: En estudios clínicos y experiencia de posterior a la comercialización, se han informado eventos de leucopenia/neutropenia relacionados temporalmente con agentes antipsicóticos. Asimismo, se ha informado de agranulocitosis (incluyendo casos fatales).

Entre los posibles factores de riesgo de leucopenia/neutropenia se incluyen un recuento bajo de leucocitos (WBC, por sus siglas en inglés) preexistentes y antecedentes de leucopenia/neutropenia inducida por medicamentos. Los pacientes con bajo recuento de leucocitos WBC preexistentes o historia de leucopenia/neutropenia inducida por medicamentos deben tener sus recuentos sanguíneos completos (CBC) frecuentemente monitoreados durante los primeros meses de la terapia y deben discontinuar ZELDOX® al primer signo de disminución en el recuento de leucocitos WBC en ausencia de otros factores causales.

Los pacientes con neutropenia deben ser monitoreados cuidadosamente en búsqueda de fiebre u otros síntomas o signos de infección y deben ser tratados inmediatamente si se producen dichos síntomas o signos. Los pacientes con neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos < 1000/mm3) deben suspender el uso de ZELDOX® y hacer que sigan monitoreando sus recuentos de leucocitos hasta su recuperación.

Convulsiones: Durante los estudios clínicos, se produjeron convulsiones en 0.4% de pacientes tratados con ziprasidona. Hubo factores de confusión que pueden haber contribuido a la aparición de convulsiones en muchos de estos casos. Como con otros medicamentos antipsicóticos, ziprasidona debe ser utilizada con cautela en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que potencialmente disminuyan el umbral convulsivo, por ejemplo, demencia de Alzheimer. Las condiciones que reducen el umbral convulsivo pueden ser más prevalentes en una población de 65 años o más.

Disfagia: La dismotilidad esofágica y aspiración han sido asociadas con el uso de medicamentos antipsicóticos. La neumonía por aspiración es una causa común de morbilidad y mortalidad en los pacientes de edad avanzada, en particular aquellos con demencia de Alzheimer avanzada. Ziprasidona y otros medicamentos antipsicóticos deben usarse con cautela en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración [ver en el recuadro Advertencias].

Hiperprolactinemia: Como con otros medicamentos que antagonizan los receptores D2 de dopamina, ziprasidona eleva los niveles de prolactina en humanos. Se observaron también niveles incrementados de prolactina en estudios en animales con este compuesto, y se asoció con un incremento de neoplasia de glándulas mamarias en ratones; no se observó un efecto similar en ratas [ver Toxicología no clínica (Experiencia en humanos)]. Los experimentos con cultivo de tejidos indican que aproximadamente un tercio de los cánceres de mama humanos son dependientes de prolactina in vitro, un factor de importancia potencial si se contempla la prescripción de estos medicamentos en una paciente con cáncer de mama previamente detectado. Los estudios epidemiológicos publicados han mostrado resultados inconsistentes al explorar la posible asociación entre hiperprolactinemia y cáncer de mama.

Aunque se han informado alteraciones como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia con compuestos que elevan la prolactina, se desconoce la importancia clínica de los niveles elevados de prolactina sérica en la mayoría de los pacientes. La hiperprolactinemia de larga duración asociada a hipogonadismo puede conducir a una disminución de la densidad ósea.

Potencial para el deterioro cognitivo y motor: La somnolencia fue una reacción adversa comúnmente informada en pacientes tratados con ziprasidona. En estudios controlados con placebo de 4 y 6 semanas de duración en adultos, se informó somnolencia en 14% de los pacientes tratados con ziprasidona en comparación con 7% de los pacientes tratados con placebo. La somnolencia condujo a la descontinuación del tratamiento en 0.3% de los pacientes en estudios clínicos a corto plazo en adultos.

Puesto que ziprasidona tiene el potencial de deteriorar el juicio, pensamiento o habilidades motoras, se debe advertir a los pacientes sobre la realización de actividades que requieran lucidez, tales como manejar un vehículo motor (incluyendo automóviles) o manejar maquinaria peligrosa hasta que estén casi seguros de que la terapia con ziprasidona no los afecta negativamente.

Priapismo: Se informó un caso de priapismo en la base de datos previos a la comercialización. Aunque no se ha establecido la relación de la reacción con el uso de ziprasidona, se ha informado de que otros medicamentos con efectos bloqueantes alfa-adrenérgicos inducen priapismo, y es posible que ziprasidona comparta esta capacidad. El priapismo grave puede requerir intervención quirúrgica.

Regulación de la temperatura corporal: Aunque no se ha informado con ziprasidona en estudios previos a la comercialización, la alteración de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central se ha atribuido a los agentes antipsicóticos. Se recomienda prestar la debida atención al prescribir ziprasidona a pacientes que vayan a experimentar condiciones que puedan contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, ejercicio extenuante, exposición a calor extremo, recibir medicación concomitante con actividad anticolinérgica o estar sujetos a deshidratación.

Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la enfermedad psicótica o al trastorno bipolar, y el tratamiento farmacológico debe ir acompañado de una estrecha supervisión de los pacientes de alto riesgo. Las prescripciones de ziprasidona deben hacerse para la menor cantidad de cápsulas posible para el buen manejo del paciente con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Pacientes con enfermedades concomitantes: La experiencia clínica con ziprasidona en pacientes con ciertas enfermedades sistémicas concomitantes es limitada [ver Uso en poblaciones específicas (Reacciones adversas cutáneas graves), (Disquinesia tardía)].

Ziprasidona no se ha evaluado ni utilizado en grado apreciable en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardiaca inestable. Los pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos de los estudios clínicos previos a la comercialización. Debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc e hipotensión ortostática con ziprasidona, se debe tener precaución en pacientes cardiacos. [ver Advertencias y precauciones].

Pruebas de laboratorio: Los pacientes en los que se considere el tratamiento con ziprasidona y que presenten riesgo de alteraciones electrolíticas significativas deben someterse a mediciones basales de potasio y magnesio sérico. Los niveles séricos bajos de potasio y magnesio deben reponerse antes de proceder al tratamiento. Los pacientes que empiezan a tomar diuréticos durante la terapia con ziprasidona necesitan monitoreo periódico de potasio y magnesio sérico. Debe suspenderse la administración de ziprasidona en pacientes en los que se detecten mediciones del intervalo de QTc persistentes >500 mseg [ver Advertencias y precauciones].

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y administración:

Información sobre la administración de ZELDOX® Cápsulas:

Administrar ZELDOX® cápsulas por vía oral con alimentos. Trague las cápsulas enteras, no las abra, triture ni mastique.

Esquizofrenia:

Selección de dosis: ZELDOX® cápsulas deben administrarse a una dosis diaria inicial de 20 mg dos veces al día con alimentos. En algunos pacientes, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente en función del estado clínico individual hasta 80 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis, si están indicados, deben producirse generalmente a intervalos no menores de 2 días, dado que el estado estacionario se alcanza en 1 a 3 días. Para asegurar el uso de la dosis efectiva más baja, en general se debe observar la mejoría de los pacientes durante varias semanas antes de ajustar la dosis al alza.

La eficacia en la esquizofrenia se demostró en un intervalo de dosis de 20 mg a 100 mg dos veces al día en ensayos clínicos controlados con placebo a corto plazo. Hubo tendencia a la dosis-respuesta dentro del rango de 20 mg a 80 mg dos veces al día, pero los resultados no fueron constantes. En general, no se recomienda aumentar la dosis a más de 80 mg dos veces al día. La seguridad de dosis superiores a 100 mg dos veces al día no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos [ver Estudios clínicos (Esquizofrenia)].

Tratamiento de mantenimiento: Aunque no se dispone de un conjunto de pruebas para responder a la pregunta de cuánto tiempo debe permanecer en tratamiento un paciente con ziprasidona, un estudio de mantenimiento en pacientes que habían permanecido sintomáticamente estables y que luego fueron aleatorizados para continuar recibiendo ziprasidona o cambiar a placebo demostró un retraso en el tiempo hasta la recaída en los pacientes que recibían ZELDOX® [ver Estudios clínicos (Esquizofrenia)]. No se demostró ningún beneficio adicional con dosis superiores a 20 mg dos veces al día. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Trastorno Bipolar I (episodios agudos mixtos o maníacos y tratamiento de mantenimiento como complemento del litio o del valproato):

Tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos: En adultos, ziprasidona oral debe administrarse a una dosis diaria inicial de 40 mg dos veces al día con alimentos. A continuación, la dosis puede aumentarse a 60 mg u 80 mg dos veces al día en el segundo día de tratamiento y posteriormente ajustarse en base a la tolerancia y eficacia dentro del rango de 40 mg-80 mg dos veces al día.

En los ensayos clínicos de dosis flexible, la dosis media diaria administrada fue de aproximadamente 120 mg [ver Estudios clínicos].

Tratamiento de mantenimiento (como complemento del litio o del valproato): Continuar el tratamiento con la misma dosis con la que se estabilizó inicialmente al paciente, dentro del rango de 40 mg-80 mg dos veces al día con alimentos. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento [ver Estudios clínicos].

Cambio a o desde un antidepresivo inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO): Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de un IMAO (destinado a tratar trastornos psiquiátricos) y el inicio del tratamiento con ZELDOX®. Además, deben transcurrir al menos 3 días después de dejar de tomar ZELDOX® antes de comenzar a tomar un IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos [ver Contraindicaciones (Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)), Advertencias y precauciones (Reacciones adversas cerebrovasculares, incluido accidente cerebrovascular, en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia) e Interacciones con otros medicamentos (Vía metabólica)].

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Abuso y dependencia:

Dependencia: Ziprasidona no ha sido estudiada sistemáticamente, en animales o humanos, por su potencial de abuso, tolerancia o dependencia física. Aunque los estudios clínicos no revelaron ninguna tendencia al comportamiento de búsqueda del medicamento, estas observaciones no fueron sistemáticas y no es posible predecir sobre la base de esta experiencia limitada en la medida en que ziprasidona será mal usada, desviada, y/o se abusará una vez adquirida. En consecuencia, los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente por antecedentes de abuso a medicamentos, y estos pacientes deben ser observados de cerca en busca de signos de mal uso o abuso de ziprasidona (por ejemplo, el desarrollo de tolerancia, el aumento de dosis, el comportamiento de búsqueda del medicamento).

Sobredosis:

Experiencia en humanos. En los estudios previos a la comercialización en los que participaron más de 5400 pacientes y/o sujetos normales, la sobredosis accidental o intencional de ziprasidona administrada por vía oral fue documentada en 10 pacientes. Todos estos pacientes sobrevivieron sin que quedaran secuelas. En el paciente que ingirió la mayor cantidad confirmada, 3240 mg, los únicos síntomas reportados fueron sedación leve, dificultad para hablar e hipertensión transitoria (200/95)

Las reacciones adversas informadas con sobredosis de ziprasidona incluyeron síntomas extrapiramidales, somnolencia, temblor y ansiedad [ver Reacciones adversas, Experiencia posterior a la comercialización].

Manejo de la sobredosis: En caso de sobredosis aguda, establecer y mantener un tubo endotraqueal y asegurar la oxigenación y la ventilación adecuada. Debe establecerse un acceso intravenoso y un lavado gástrico (luego de la intubación, si el paciente está inconsciente) y se debe considerar la administración de carbón activado junto con un laxante. La posibilidad de embotamiento, convulsiones o reacción distónica de la cabeza y del cuello luego de la sobredosis puede generar un riesgo de aspiración con emesis inducida.

Inmediatamente se debe comenzar el monitoreo cardiovascular y debe incluir un monitoreo electrocardiográfico continuo para detectar posibles arritmias. Si se administra una terapia antiarrítmica, disopiramida, procainamida y quinidina tienen un riesgo teórico de provocar efectos aditivos de prolongación del QT que podrían ser aditivos para los de ziprasidona.

La hipotensión y el colapso circulatorio deben tratarse con medidas correctas, tales como líquidos intravenosos. Si se utilizan agentes simpaticomiméticos para apoyo vascular, no se debe utilizar epinefrina ni dopamina, dado que la estimulación beta combinada con el antagonismo a1 asociado con ziprasidona puede empeorar la hipotensión. De igual manera, es razonable esperar que las propiedades del bloqueo alfa- adrenérgico de bretilio puedan ser aditivas para aquellas de ziprasidona, dando como resultado una hipotensión problemática.

En caso de síntomas extrapiramidales graves, se debe administrar medicación anticolinérgica. No hay un antídoto específico para ziprasidona, y no es dializable. Se debe considerar la posibilidad de participación de múltiples medicamentos La supervisión médica estrecha y el monitoreo deben continuar hasta que el paciente se recupere.

DESCRIPCIÓN:

ZELDOX® contiene la fracción activa ziprasidona en forma de sal de clorhidrato de ziprasidona para cápsulas. Ziprasidona es un agente psicotrópico químicamente no relacionado con los agentes antipsicóticos fenotiazínicos o butirofenónicos. Tiene un peso molecular de 412.94 (base libre), con el siguiente nombre químico: 5-[2-[4-(1,2- benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro -1,3-dihidro- 2H-indol-2-ona. La fórmula empírica de C21H21ClN4OS (base libre de ziprasidona) representa la siguiente fórmula estructural:

Las cápsulas de ZELDOX® contienen ziprasidona en forma de sal monohidrocloruro, monohidrato. Químicamente, el clorhidrato de ziprasidona monohidrato es 5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, monohidrocloruro, monohidrato La fórmula empírica es C21H21ClN4OS • HCl • H2O y su peso molecular es 467.42. El clorhidrato de ziprasidona monohidrato es un polvo blanco a ligeramente rosado.

ZELDOX® cápsulas se presenta para administración oral en cápsulas de 40 mg (azul/azul) y 80 mg (azul/blanco). ZELDOX® cápsulas contiene clorhidrato de ziprasidona monohidrato, lactosa, estearato de magnesio y almidón pregelatinizado. Cada cápsula para uso oral contiene clorhidrato de ziprasidona monohidrato equivalente a 40 mg u 80 mg de ziprasidona.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación: Conservar las cápsulas de ZELDOX® a temperatura no mayor a 30 °C. Mantener ZELDOX® en un lugar fresco y seco dentro de su empaque original No guarde medicamentos vencidos o que ya no necesite.

Mantenga ZELDOX® y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.